免疫チェックポイント阻害薬による下垂体障害のバイオマーカーの同定

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16352
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小林 朋子 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (50876977)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 下垂体 / irAE / バイオマーカー

研究実績の概要

免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対する免疫力を高めることで抗がん作用を発揮する新しい薬で近年使用が拡大していますが、一方で薬剤による免疫反応の活性化が自己の臓器で発生することで生じる副作用(irAE)が問題となっています。このうち下垂体の副作用（下垂体機能低下症）は重篤で死亡例も報告されています。我々は先行研究において、下垂体副作用はACTH単独欠損症（IAD）と下垂体炎の二つの臨床的特徴を呈することを報告しました。さらに、免疫チェックポイント阻害薬による下垂体副作用の発生を予測する指標を明らかにするため、名古屋大学医学部附属病院で2015年11月以降に免疫チェックポイント阻害薬を使用した患者のうち、下垂体副作用を発症した22例と発症しなかった40例を対象として、抗下垂体抗体とHLAを解析したところ、治療前の抗下垂体抗体保有率はIADで有意に高い（64.7%）こと、下垂体炎では治療前の抗下垂体抗体は陰性で、薬剤投与後に陽転化する（80.0%）ことが明らかとなりました。また、HLA解析の結果、IADではHLA-Cw12、-DR15、-DQ7、-DPw9が、下垂体炎ではHLA-Cw12、-DR15が発症しなかった症例に比して高頻度で認められました。この結果から、抗下垂体抗体及びHLAは、下垂体副作用の高リスク者を判別する指標となる可能性が示唆されました。本研究成果は、英国BMJより発行されている科学誌『Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021』に掲載されました。引き続き症例を集積し、下垂体障害発症者の長期的な障害ホルモンの経過と抗下垂体抗体やその標的細胞との関連を解析しています。また、複数の内分泌irAEを発症した症例において特異的なHLAが認められるか解析を継続しています。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

治療前の抗下垂体抗体保有率はIADで有意に高い（64.7%）こと、下垂体炎では治療前の抗下垂体抗体は陰性で、薬剤投与後に陽転化する（80.0%）ことを報告した。また、HLA解析の結果、IADではHLA-Cw12、-DR15、-DQ7、-DPw9が、下垂体炎ではHLA-Cw12、-DR15が発症しなかった症例に比して高頻度で認められたことを報告した。2022年4月1日時点で免疫チェックポイント阻害薬投与症例は927例まで増えており、2021年度の1年間では新規に免疫チェックポイント阻害薬による下垂体障害が13例で認められており症例集積は順調である。

今後の研究の推進方策

引き続き新規発症例を蓄積し抗下垂体抗体、HLAを解析する。下垂体障害発症者の長期的な障害ホルモンの経過と抗下垂体抗体やその標的細胞との関連を解析する。また生存バイアスを除外するためランドマーク解析などを予定している。下垂体障害以外の内分泌irAEについても全例前向きに評価しており、複数の内分泌irAEを有する症例の特徴を解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-pituitary antibodies and susceptible human leukocyte antigen alleles as predictive biomarkers for pituitary dysfunction induced by immune checkpoint inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tomoko、Iwama Shintaro、Sugiyama Daisuke、Yasuda Yoshinori、Okuji Takayuki、Ito Masaaki、Ito Sachiko、Sugiyama Mariko、Onoue Takeshi、Takagi Hiroshi、Hagiwara Daisuke、Ito Yoshihiro、Suga Hidetaka、Banno Ryoichi、Nishikawa Hiroyoshi、Arima Hiroshi
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 9 ページ: e002493～e002493
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-002493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased Risk of Thyroid Dysfunction by PD-1 and CTLA-4 Blockade in Patients Without Thyroid Autoantibodies at Baseline (2021)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Iwama, Tomoko Kobayashi, Yoshinori Yasuda, Takayuki Okuji, Masahiko Ando, Tetsunari Hase, Kenji Yokota, Atsushi Ogura, Momokazu Gotoh, Naozumi Hashimoto, Ryuta Saito, Hitoshi Kiyoi, Hiroaki Kajiyama, Yuichi Ando, Hideharu Hibi, Michihiko Sone, Masashi Akiyama, Yasuhiro Kodera, Hiroshi Arima et al.
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 107 ページ: e1620～e1630
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab829
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD4+ T cells are essential for the development of destructive thyroiditis induced by anti?PD-1 antibody in thyroglobulin-immunized mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Yasuda, Shintaro Iwama, Daisuke Sugiyama, Takayuki Okuji, Tomoko Kobayashi, Masaaki Ito, Norio Okada, Atsushi Enomoto, Sachiko Ito, Yue Yan, Yoshihiro Ito, Hiroshi Takagi, Daisuke Hagiwara, Motomitsu Goto, Hidetaka Suga, Ryoichi Banno, Masahide Takahashi, Hiroyoshi Nishikawa, Hiroshi Arima et al.
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 13 ページ: eabb7495
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abb7495
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬による下垂体障害 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ペムブロリズマブ誘発ACTH分泌低下症を契機に中枢性尿崩症の診断に至った肺腺癌の１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山上綾菜, 小林朋子, 岩間信太郎, 有馬寛
  • 学会等名: 第245回日本内科学会東海地方会
• [図書] 糖尿病最新の治療2022-2024 「免疫チェックポイント阻害薬による1型糖尿病」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子、有馬寛
  • 総ページ数: 372
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 4524229965