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1. PRSS8によるEGFRを介したインスリン分泌の制御
これまでに報告した通り、PRSS8を発現抑制及び過剰発現したMIN6細胞を用いて、PRSS8によるインスリン分泌の制御にEGFRが関与していることが判明してきた。今年度は新たに次に挙げる結果を得た。PRSS8発現抑制状態ではEGFRの下流に存在するErkのリン酸化やインスリン開口分泌に関与するPhospholipase D2（PLD2）の発現の低下を認め、前述の仮説を支持する結果が得られた。MIN6細胞に当研究室で独自に作製したリコンビナントヒトPRSS8（rhPRSS8）を添加したところ、EGFRのリン酸化の増強を認めた。興味深いことにEGF非刺激条件下でグルコース刺激によっても同様にEGFRが活性化することが判明した。この結果は、膵β細胞においてグルコースがEGFRを活性化する機構を備えていることを示唆し、EGFR誘導性インスリン分泌の意義を探る手掛かりと考えられる。
2. PRSS8によるEGFRを介した膵β細胞増殖維持効果
EGFRは膵島発達に不可欠であり、EGFR発現やそのシグナルの低下は糖尿病発症と関与する。これまでにPRSS8の発現量や活性によってMIN6細胞の細胞増殖に影響することが判明している。令和４年度に得られた上記の結果のうち、グルコースによる刺激がEGFRを活性化することから、膵β細胞の増殖を促進する方向に作用すると考えられるが、実際には高グルコース状態では一時的効果に留まり、長期的には増殖を抑制する方向に作用する。今回、糖尿病モデルdb/dbマウスや高脂肪食を長期に与えたマウスではPRSS8の発現低下を認めたことから、PRSS8の発現量低下や活性の低下が糖尿病発症に関与している可能性が示唆された。新たに膵以外の臓器におけるPRSS8の増殖効果を検証するため、骨格筋に対する作用の検証を開始した。
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