2022 年度研究成果報告書

消化管間葉系肉腫における化学療法後遺残細胞の代謝変化とそのメカニズムの解明

研究課題

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研究課題/領域番号	21K16417
研究種目	若手研究
配分区分	基金
審査区分	小区分55020:消化器外科学関連
研究機関	大阪大学
研究代表者	石田智大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (60804052)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2023-03-31
キーワード	GIST / 遺残細胞 / フェロトーシス / 分子標的治療
研究成果の概要	GISTに対する分子標的治療は高い臨床効果を示す一方で奏効中の治療中止は、再燃を発症することが臨床試験の結果として示され一生涯の治療とされている。遺残細胞がその原因と考えられた。イマチニブを投与後の遺残細胞に対し、網羅的なメタボロミクス解析を実施し、発見した糖代謝に着目し、新規治療法の開発を行った。メタボロミクス解析の結果、遺残細胞内の細胞内グルタチオン濃度、NADPH濃度ともに低下がみられた。さらに細胞内へのグルコースの取り込みが遺残細胞で低下していることを確認した。酸化誘導を生じるフェロトーシス誘導剤であるGPX4阻害薬が効果を示し、新規治療法の開発につながる可能性が示唆された。
自由記述の分野	腫瘍学
研究成果の学術的意義や社会的意義	化学療法後の遺残細胞に関しては肺癌・乳癌・皮膚癌などで報告があるが、いずれも「分子標的治療薬投与後」の遺残細胞に共通する現象として捉えられている。GISTは、固形腫瘍における分子標的治療の成功モデルケースであり、その耐性メカニズムの解明は、GISTのみならず肺がん、血液がん、大腸がん等で、分子標的治療薬が用いられるすべての疾患の耐性の解明につながると考えられ非常に大きな意義があると考えられる。さらには、本治療が臨床応用されることで、中止不可能とされているGISTにおけるチロシンキナーゼ阻害剤が有効中止の可能性ができ社会的にも価値が高いと考えられる。