抗原提示性癌関連線維芽細胞が腫瘍免疫に及ぼす影響の解析と大腸癌免疫治療への応用

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16428
• 研究機関: 大阪公立大学
• 研究代表者: 笠島 裕明 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (10899678)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 線維芽細胞 / 大腸癌 / 免疫療法

研究実績の概要

本研究の目的は「癌オルガノイド を用いた浸潤・肝転移大腸癌モデルでの検討から、apCAFによる腫瘍免疫応答調節を介した癌免疫療法治療抵抗性メカニズムの 解明及び大腸癌新規治療法の開発に寄与すること」である。最初にヒト大腸癌間質組織におけるapCAF発現の臨床病理学的意義に関する検討に着手し、ヒト遺伝子発現情報データベースを用いた大腸癌の解析により、癌間質部分から分離培養された線維芽細胞においてapCAFマーカーは正常部に比較し 上昇、肝転移巣ではさらに上昇していることが確認された。ヒト大腸癌組織標本を用いた免疫組織学的染色を行い、癌 間質細胞におけるapCAFマーカー発現と大腸癌患者の予後との関連を解析し、癌間質細胞陽性症例において陰性症例と比較し有意に無再発生存期間が不良である ことを明らかにした。さらに線維芽細胞マーカーとapCAFマーカーの蛍光二重染色により大腸癌間質にapCAFマーカー陽性線維芽細胞が同定され、Stage IIに比較 しStage IIIでより高率に陽性症例が認められた。これらの結果は線維芽細胞における抗原提示能が腫瘍免疫及び腫瘍進展に関与していることを示唆しており、 癌細胞―間質線維芽細胞相互作用がapCAFを介して腫瘍免疫を制御している可能性が考えられる。続いて、CAFの集積を特徴とするCMS4癌に酷似した高悪性度大腸癌をマウス直腸に形成するMTO（大腸癌の責任遺伝子4種の変異を導入し樹立されたオルガノイド）を用いて直腸同所移植腫瘍からフローサイトメトリーでCAF (podoplanin陽性細胞)を抽出したところ、CAF全体のうち26％がapCAF (podoplanin/MHC classII陽性細胞)であった。現在、apCAFの抽出に成功しており、今後ゲノムシークエンス解析を用いた機能解析を施行中である。

研究成果

• [国際共同研究] Weill Cornell Medical College/Pathology and Laboratory Medicine/Moscat & Diaz-Meco Lab(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Weill Cornell Medical College/Pathology and Laboratory Medicine/Moscat & Diaz-Meco Lab
• [雑誌論文] Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a vulnerability in mesenchymal colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Martinez-Ordo?ez Anxo、Duran Angeles、Ruiz-Martinez Marc、Cid-Diaz Tania、Zhang Xiao、Han Qixiu、Kinoshita Hiroto、Muta Yu、Linares Juan F.、Kasashima Hiroaki、Nakanishi Yuki、Omar Mohamed、Nishimura Sadaaki、Avila Leandro、Yashiro Masakazu、Maeda Kiyoshi、Pannellini Tania、Diaz-Meco Maria T.、Moscat Jorge
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 41 ページ: 252～271.e9
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.11.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Significance of the D-Dimer Level as a Prognostic Marker for Survival and Treatment Outcomes in Patients With Stage IV Colorectal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: SHIBUTANI MASATSUNE、KASHIWAGI SHINICHIRO、FUKUOKA TATSUNARI、ISEKI YASUHITO、KASASHIMA HIROAKI、MAEDA KIYOSHI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 37 ページ: 440～444
  • DOI: 10.21873/invivo.13097
• [雑誌論文] Prognostic significance of the Naples prognostic score in colorectal cancer patients undergoing curative resection: a propensity score matching analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Atsushi、Fukuoka Tatsunari、Shibutani Masatsune、Kasashima Hiroaki、Kitayama Kishu、Ohira Masaichi、Maeda Kiyoshi
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 23 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12876-023-02722-6
• [雑誌論文] Predictive value of the Naples prognostic score on postoperative outcomes in patients with rectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Atsushi、Fukuoka Tatsunari、Nagahara Hisashi、Shibutani Masatsune、Iseki Yasuhito、Kasashima Hiroaki、Sasaki Maho、Ohira Masaichi、Maeda Kiyoshi
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 408 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00423-023-02851-2
• [雑誌論文] The heterogeneity of cancer‐associated fibroblast subpopulations: Their origins, biomarkers, and roles in the tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yurie、Kasashima Hiroaki、Fukui Yasuhiro、Tsujio Gen、Yashiro Masakazu、Maeda Kiyoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 ページ: 16～24
  • DOI: 10.1111/cas.15609
• [学会発表] 大腸癌同所移植モデルと single-cell RNA sequence を用いた癌関連線維芽細胞 が及ぼす腫瘍免疫への影響の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 笠島裕明 福岡達成 渋谷雅常 田中浩明 八代正和 前田清
  • 学会等名: 第43回癌免疫外科研究会
• [学会発表] The role of antigen-presenting CAFs for tumor-related immune microenvironment in colon cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kasashima, Kisyu Kitayama, Yuichiro Miki, Mami Yoshii, Tatsunari Fukuoka, Tatsuro Tamura, Masatsune Shibutani, Takahiro Toyokawa, Hiroaki Tanaka, Shigeru Ree, Masakazu Yashiro, Kiyoshi Maeda
  • 学会等名: 第81回日本癌学会