CCL8によるPD-L2および免疫チェックポイント関連分子発現のメカニズム解析

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16452
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 岡留 一雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (80867200)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: CCL8 / 免疫チェックポイント / PD-L1 / PD-L2 / 腫瘍関連マクロファージ

研究実績の概要

TCGAのdatabaseでPD-L1/L2等、様々な免疫チェックポイント関連の遺伝子と相関関係にあったCCL8に注目し、CCL8による免疫チェックポイントの新たな制御メカニズムを明らかにすることを目的に研究した。
食道癌切除標本を用いた多重蛍光免疫染色でCCL8は癌細胞やマクロファージ、線維芽細胞に発現していることを確認した。食道癌123例での検討では、癌細胞におけるCCL8発現が陽性の症例は癌細胞におけるPD-L1陽性症例が多く、またCD163陽性の腫瘍関連マクロファージが多いことが明らかとなった。しかし、癌細胞におけるPD-L2発現とは有意な関係を認めなかった。マクロファージ等の免疫担当細胞におけるPD-L2発現との関連については未評価である。
in vitroの実験からはCCL8が直接的に癌細胞のPD-L1/L2発現を増加させるのではなく、CCL8が影響を及ぼすとされているマクロファージやリンパ球がCCL8により活性化することが必要ではないかと考えられた。recombinant CCL8を食道癌細胞株のmediumに添加しただけでは癌細胞のPD-L1/L2発現は変化しなかった。しかし、食道癌細胞株とヒト末梢血由来マクロファージとの共培養中のmedium中へCCL8を添加すると、単に癌細胞株とマクロファージを共培養する時よりも、癌細胞のPD-L1/L2発現量が増加した。そしてヒト末梢血由来マクロファージやJurkat cellにCCL8を投与すると様々なサイトカインの放出量が増え、IFN-γやIL-4等で癌細胞のPD-L1/L2発現が上昇した。
以上より癌細胞におけるCCL8発現は腫瘍関連マクロファージやリンパ球を活性化させ、それらが放出するサイトカインの量を増加させることにより、様々な免疫チェックポイント関連分子をさらに増加させる可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Intratumour Fusobacterium nucleatum and immune response to oesophageal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Kosumi, Yoshifumi Baba, Kensuke Yamamura, Daichi Nomoto, Kazuo Okadome, Taisuke Yagi, Tasuku Toihata, Yuki Kiyozumi, Kazuto Harada, Kojiro Eto, Hiroshi Sawayama, Takatsugu Ishimoto, Masaaki Iwatsuki, Shiro Iwagami, Yuji Miyamoto, Naoya Yoshida, Masayuki Watanabe, Hideo Baba
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 128 ページ: 1155-1165
  • DOI: 10.1038/s41416-022-02112-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fusobacterium nucleatum promotes esophageal squamous cell carcinoma progression via the NOD1/RIPK2/NF-κB pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Nomoto Daichi、Baba Yoshifumi、Liu Yang、Tsutsuki Hiroyasu、Okadome Kazuo、Harada Kazuto、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Watanabe Masayuki、Moroishi Toshiro、Komohara Yoshihiro、Sawa Tomohiro、Baba Hideo
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 530 ページ: 59～67
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2022.01.014
  • 査読あり