肝細胞癌における癌幹細胞を標的とした新規治療戦略構築に関する研究

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16461
• 研究機関: 公益財団法人田附興風会
• 研究代表者: 河合 隆之 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 腫瘍研究部, 研究員 (00813867)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 高悪性度肝癌 / 大腸癌肝転移 / 癌幹細胞

研究実績の概要

これまでに我々は、正常肝発生において種々の機能を果たす因子に着目した肝癌研究を進め、keratin 19 (K19) 肝細胞癌細胞が幹細胞形質を有しTGFβ/Smad pathwayの制御を介した種々の悪性形質に関与していること、sex determining region Y-box 9 (SOX9) 陽性肝細胞癌細胞はWnt/βcatenin pathwayの活性化を機能的背景として幹細胞形質を呈すること、胆管癌においてCD90発現はリンパ節転移を来しやすく予後不良因子となること、を報告してきた。また、K19 fragment (CYFRA 21-1) はK19陽性肝細胞癌の追跡血清マーカーとなること、糖代謝の画像検査の一つである18F-FDGPETにより肝細胞癌におけるK19発現予測が可能となること、Osteopontin (OPN) はSOX9陽性肝細胞癌の追跡血清マーカーとなることを示し、臨床応用の可能性を報告してきた。
これらの成果を背景として現在は、K19陽性肝細胞癌・SOX9陽性肝細胞癌・CD90陽性胆管癌が示す悪性形質についてsignaling pathwayの観点から検証を重ね、新規治療薬の創出に向け研究を進めている。また、種々の肝癌検体の遺伝子変異に関する網羅的調査結果の解析を進めた結果、高悪性度肝癌の一つである細胆管細胞癌について、胆管癌と類似した遺伝子的背景を有し、免疫チェックポイント阻害薬が治療薬となりうる可能性を示した。
一方、個々の肝癌症例が有する遺伝子情報に基づいた手術治療の可能性についても検証を進め、肝癌に対する低侵襲肝切除の術後成績に対する腫瘍学的有用性を示したほか、KRAS野生型大腸癌肝転移に対する系統的肝切除が術後生存期間を延長する独立予後改善因子となるという「大腸癌由来転移性肝癌に対する遺伝子背景別の手術治療の可能性」を示した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

K19陽性肝細胞癌・SOX9陽性肝細胞癌・CD90陽性胆管癌の遺伝子変異に関して、様々な理由により網羅的調査結果の解析および解釈に予想を超える時間を要している一方、細胆管細胞癌に対する新規治療薬の可能性・RAS野生型大腸癌由来転移性肝癌に対する遺伝子情報に基づいた手術治療の可能性が示唆されつつあるため、原発性・転移性を含む種々の高悪性度肝癌に対する遺伝子背景別の集学的治療を検討する必要が生じ、当初の予定よりも研究進捗に時間を要している。

今後の研究の推進方策

種々の高悪性度肝癌の制御に関わるsignaling pathwayの解析を進め、得られた結果から推察される新規治療薬候補の有効性を脱細胞化肝臓における肝癌3次元立体培養モデルにて検証する。また、肝癌（原発性肝癌・転移性肝癌）における遺伝子情報と手術治療の関係性を多機関共同前向き臨床研究にて調査し、個々の腫瘍が有する遺伝子情報に基づいた個別化外科治療の可能性を検証する。

次年度使用額が生じた理由

研究過程において、当初予定していたK19陽性肝細胞癌だけでなく、SOX9陽性肝細胞癌やCD90陽性胆管癌、細胆管細胞癌、RAS野生型および変異型大腸癌由来転移性肝癌に対する遺伝子背景別の個別化治療の探索を進めていく必要が出てきたため、この探索に必要な費用を次年度に使用することとなった。また、新型コロナウイルス感染症拡大に伴い国内・国際学会参加機会の縮小が続いていたが、次年度はさらに学会発表を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma compared to hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma: Different survival, similar recurrence (2024)
  • 著者名/発表者名: Amory B, Goumard C, Laurent A, Langella S, Cherqui D, Salame E, Barbier L, Soubrane O, Farges O, Hobeika C, Kawai T, Regimbeau JM, Faitot F, Pessaux P, Truant S, Resende V, Calderaro J, Augustin J, Caruso S, Sommacale D, Hofmeyr S, Ferrero A, Fuks D, Vibert E, Torzilli G, Scatton O, Brustia R
  • 雑誌名: Surgery 巻: 175 ページ: 413～423
  • DOI: 10.1016/j.surg.2023.09.040
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated analyses of the genetic and clinicopathological features of cholangiolocarcinoma: cholangiolocarcinoma may be characterized by mismatch‐repair deficiency (2024)
  • 著者名/発表者名: Makino Kenta、Ishii Takamichi、Takeda Haruhiko、Saito Yoichi、Fujiwara Yukio、Fujimoto Masakazu、Ito Takashi、Wakama Satoshi、Kumagai Ken、Munekage Fumiaki、Horie Hiroshi、Tomofuji Katsuhiro、Oshima Yu、Uebayashi Elena Yukie、Kawai Takayuki、Ogiso Satoshi、Fukumitsu Ken、Takai Atsushi、Seno Hiroshi、Hatano Etsuro
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 263 ページ: 32～46
  • DOI: 10.1002/path.6257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of Patients Receiving Antiplatelet Therapy During Gastroenterological Surgery (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa T, Hasegawa S, Takahashi R, Naito S, Kaihara S, Uryuhara K, Hirata K, Tamura T, Terajima H, Kawai T, Okabe H, Machimoto T, Tanaka H, Honma S, Furumoto K, Honda G, Uemura S, Nishitai R, Hida K, Aoyama R, Wada S, Hirose T, Obama K
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000006136
  • 査読あり
• [学会発表] Our strategies to achieve both continuously producing board-certificated HBP surgeons and reducing postoperative pancreatic fistula incidence in pancreatic surgery (2023)
  • 著者名/発表者名: 河合 隆之、仲野 健三、井口 公太、田浦 康二朗、寺嶋 宏明
  • 学会等名: 第35回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [学会発表] The efficacy of newly-introduced pancreatic dissection method using DS clip in distal pancreatectomy (2023)
  • 著者名/発表者名: 河合隆之、久野晃路、山本健人、仲野健三、奥知慶久、井口公太、田中英治、福田明輝、田浦康二朗、寺嶋宏明
  • 学会等名: 第78回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 当院における成人先天性胆道拡張症に対する腹腔鏡下手術導入と短期成績 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河合隆之、中能玲央、大下恵樹、久野晃路、山本健人、仲野健三、奥知慶久、井口公太、田中英治、福田明輝、田浦康二朗、寺嶋宏明
  • 学会等名: 第36回日本内視鏡外科学会総会