| 研究課題/領域番号 |
21K16630
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
長嶋 宏明 神戸大学, 医学研究科, 助教 (00794950)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 悪性神経膠腫 / PARG / DNA複製異常 / WEE1 |
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| 研究実績の概要 |
申請者は、先行研究においてIDH遺伝子変異を持つ低悪性度神経膠腫に対してテモゾロミド（TMZ)とPARG阻害薬を併用すると、IDH変異遺伝子特有の代謝脆弱性により顕著な抗腫瘍効果を示すことを発見した。高悪性度IDH野生型神経膠腫においても、PARG阻害薬によりTMZの抗腫瘍効果が著しく増強されるサブグループが存在することが明らかとなった。これらの研究を踏まえ本研究では、患者由来神経膠腫幹細胞株を用い、TMZとPARG阻害薬の併用療法が有効な悪性神経膠腫の特徴・遺伝子異常を明らかにすることを目標に研究を開始した。まず、 IDH野生型神経膠腫の中で、 PARG阻害薬の追加によってTMZの殺効果が増強されるサブグループを明らかにするべく、ハイスループットジェノタイピング法を用いて、患者由来神経膠腫幹細胞株の遺伝子変異や共欠失などの網羅的解析を行った。その結果、WEE1遺伝子の発現状態やリン酸化状態がPARG阻害薬単独やTMZとの併用に対する感受性に関与していることが示唆された。IDH野生型神経膠腫では、PARG阻害薬単独やTMZ＋PARG阻害薬併用療法は代謝脆弱性を利用し細胞死を誘導するのではなく、DNA損傷応答、特にWEE1経路の応答を介して細胞死に至る可能性が示唆された。次にWEE1阻害薬（AZD1775）が、TMZ+PARG阻害薬の感受性が変化するかどうかを調べた。MGG18においてWEE1阻害薬はTMZとの相乗効果は認めなかったが、PARG阻害薬と相乗効果を認めることがわかった。同様の現象は、他複数の細胞株でも確認された。この効果は、PARGの阻害がWee1の阻害によって引き起こされたDNA損傷の修復を防ぎ、DNA損傷の蓄積の増加とDNA複製障害に至る可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初計画していたFEN1遺伝子における検討によってFEN1遺伝子の発現状態はPARG阻害薬の感受性に影響を及ぼさず、大幅な研究の修正が必要となったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
悪性神経膠種細胞株に対してWEE1阻害剤とPARG阻害剤を併用することで合成致死が得られ、抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。
今後は近年開発された生体内安定新規PARG阻害薬（COH34、JA2131)の効果を、in vitro、in vivo両方で解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度内に申し込みをしていた抗体試薬（PAR Trivigen E4336-BPC)が、試薬生産中のトラブルで期間内に購入できなかったため。
次年度中には抗体試薬の生産ができるため、抗体試薬の購入に使用する。
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