細胞老化に注目して多嚢胞性卵巣症候群の病態解明と新規治療薬の開発をする

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16808
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 浦田 陽子 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20572598)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 多嚢胞性卵巣症候群 / 細胞老化 / 顆粒膜細胞

研究実績の概要

卵巣顆粒膜細胞の小胞体ストレスが多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の病態に寄与していること、Notchシグナルが卵巣で複数の機能を持つことが報告されている。我々は、PCOSの胞状卵胞顆粒膜細胞（GC）内で、小胞体ストレス（ERS）がNotchシグナルを誘導し、活性化したNotchシグナルが卵丘細胞複合体（COC）拡大を誘導していると仮定した。
＜結果＞
１．DHEA皮下注にてPCOSモデルマウスを作成。PCOS患者とPCOSモデルマウスの卵巣を用いて免疫染色を行い、Notch 2, Hey 2, Hes 1の陽性GCがPCOS群で多いことを確認した。2. 体外受精時に得られた卵胞液よりGCを分離培養し、TunicamycinとthapsigarginでERS誘導したところ、Notch 2とHey2 mRNAの発現を誘導された。この誘導は、TUDCA（ERS阻害剤）で阻害された。3. siATF4でノックダウンにて、TunicamycinによるNotch 2とHey2 mRNAの誘導は阻害された。4. DAPT（Notchシグナル阻害剤）にて、GCではtunicamycinによるERS誘導性のCOC拡大関連遺伝子の発現、およびマウスCOCにおけるtunicamycinによるERS誘導性の卵丘細胞の拡大が抑制された。
＜結論＞
PCOSのGCにおいてNotch2シグナルが活性化され、COCの拡大を制御していることを示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of endoplasmic reticulum stress in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Koike, 1 Miyuki Harada,corresponding author 1 , * Akari Kusamoto, 1 Zixin Xu, 1 Tsurugi Tanaka, 1 Nanoka Sakaguchi, 1 Chisato Kunitomi, 1 Jerilee M. K. Azhary, 1 , 2 Nozomi Takahashi, 1 Yoko Urata, 1 and Yutaka Osuga 1
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne) 巻: 14 ページ: 0
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1124405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch Signaling Induced by Endoplasmic Reticulum Stress Regulates Cumulus-Oocyte Complex Expansion in Polycystic Ovary Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Koike, Miyuki Harada,* Akari Kusamoto, Chisato Kunitomi, Zixin Xu, Tsurugi Tanaka, Yoko Urata, Emi Nose, Nozomi Takahashi, Osamu Wada-Hiraike, Yasushi Hirota, Kaori Koga, and Yutaka Osuga
  • 雑誌名: Biomolecules. 巻: 12 ページ: 0
  • DOI: 10.3390/biom12081037
  • 査読あり / オープンアクセス