ダニ抗原舌下免疫療法の応答性に関わる薬理遺伝学的バイオマーカーの開発

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16827
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 木戸口 正典 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (30880132)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: アレルギー性鼻炎 / 舌下免疫療法 / 薬理遺伝学 / 全ゲノム関連解析

研究実績の概要

スギ花粉症やダニ抗原アレルギー性鼻炎は近年増加傾向であり、日本人の2人に1人が罹患している国民病である。スギ花粉およびダニ抗原舌下免疫療法は唯一根治性のある治療として注目されているが、2年以上の長期治療にも関わらず効果が乏しい症例が一定数存在する。申請者は、スギ花粉舌下免疫療法を行っているスギ花粉症患者において、スギ花粉抗原ペプチドと結合するHLA領域の遺伝子型のうち、HLA-DPB1*05:01遺伝子型を保有する患者は、保有しない患者と比較し て、治療応答性が低いことを見出した。さらに、特異的な遺伝子多型を用いたHLA遺伝子型の検査方法を確立し、スギ花粉舌下免疫療法の応答性が予測可能な薬 理遺伝学的バイオマーカーを発見した。本研究では、ダニ抗原舌下免疫療法患者のHLA遺伝子型と舌下免疫療法への応答性との関連を明らかにすることを目的とし、ダニ抗原舌下免疫療法の応答性が予測可能な薬理遺伝学的バイオマーカーの開発を目指す。
研究代表施設および研究協力施設において、ダニ抗原舌下免疫療法を行っている患者のうち400名を症例登録した。研究対象者の舌下免疫療法の治療開始前後の症状アンケートを取得し効果判定を行った。参加者からそれぞれ血液を採取し、DNAを抽出した。抽出後はDNA濃度の定量ならびに品質チェック（QC）を行い、遺伝子型が同定困難な低濃度ならびに低品質サンプルはなかった。抽出したDNAのうち300症例について、Infinium Asian Screening Array（Illumina）を用いて遺伝子型決定を行った。さらに、Arrayで得られた結果から、GenomeStudio softwareを用いて実験結果のQCを行った。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

目標症例数の参加者から検体採取と臨床データ取得を行い、全検体のDNA抽出が終了した。 抽出したDNAを用いて、Arrayによる遺伝子型決定を行った。Arrayによって得られたゲノムデータからより高精度にHLA遺伝子型決定(imputation法)を行うために、新たな日本人集団のリファレンスデータの利用が必要となり、新たな倫理審査に時間を要したためやや遅れている。

今後の研究の推進方策

Arrayによって得られたゲノムデータを日本人集団のリファレンスデータと照合することでHLA遺伝子型を決定する(imputation法)。さらに、全ゲノム関連解析（GWAS）として、各HLA遺伝子型とダニ抗原舌下免疫療法への治療応答性・非応答性を比較し、ダニ抗原舌下免疫療法患者のHLA遺伝子型と舌下免疫療法への応答性との関連を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

次年度に残りの検体の全ゲノム関連解析（GWAS）を実施する予定である。また、本研究成果の公表のため論文の英文校正費、投稿費、学会発表での渡航費等に使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] HLA‐DPB1*05:01 genotype is associated with poor response to sublingual immunotherapy for Japanese cedar pollinosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kidoguchi Masanori、Morii Wataru、Noguchi Emiko、Yuta Atsushi、Ogawa Yukiko、Nakamura Takako、Kikuoka Hirotaka、Kouzaki Hideaki、Arai Hiroyuki、Ii Rieko、Adachi Naoto、Koyama Keisuke、Ninomiya Takahiro、Imoto Yoshimasa、Sakashita Masafumi、Fujieda Shigeharu
  • 雑誌名: Allergy 巻: 77 ページ: 1633～1635
  • DOI: 10.1111/all.15254
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子型に基づく鼻副鼻腔疾患の治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木戸口 正典
  • 雑誌名: Nippon Jibiinkoka Tokeibugeka Gakkai Kaiho(Tokyo) 巻: 125 ページ: 1538～1541
  • DOI: 10.3950/jibiinkotokeibu.125.11_1538
• [雑誌論文] HLA遺伝子多型によるスギ花粉舌下免疫療法の応答性を予測する薬理遺伝学的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木戸口 正典
  • 雑誌名: 日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー感染症学会誌 巻: 2 ページ: 137～139
  • DOI: 10.24805/jiaio.2.4_137
• [学会発表] 舌下免疫療法のプレシジョンメディシン (2022)
  • 著者名/発表者名: 木戸口正典
  • 学会等名: 第123回 日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会総会・学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子研究をはじめてみよう (2022)
  • 著者名/発表者名: 木戸口正典
  • 学会等名: 第2回 日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー感染症学会
  • 招待講演
• [学会発表] 鼻茸のエンドタイプ診断パネル開発と個別化医療への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木戸口正典
  • 学会等名: 第61回 日本鼻科学会
  • 招待講演
• [学会発表] HLA-DPB1*05:01 genotype is a predictive biomarker of sublingual immunotherapy response for Japanese cedar pollinosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Masanori Kidoguchi, Wataru Morii1, Emiko Noguchi, Atsushi Yuta, Yukiko Ogawa, Takako Nakamura, Hirotaka Kikuoka, Hideaki Kouzaki, Hiroyuki Arai, Rieko Ii, Naoto Adachi, Keisuke Koyama, Takahiro Ninomiya, Yoshimasa Imoto, Masafumi Sakashita, and Shigeharu Fujieda
  • 学会等名: 第71回 日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] HLA-DPB1*05:01遺伝子型がスギ花粉舌下免疫療法の応答性が低いことに関与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 木戸口正典
  • 学会等名: 第9回 日本アレルギー学会 総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [図書] JOHNS39巻2号（2月号）副鼻腔炎診療は変わったか？ (2023)
  • 著者名/発表者名: 木戸口正典、ほか
  • 総ページ数: 116
  • 出版者: 東京医学社
  • ISBN: 978-4-88563-564-9