| 研究課題/領域番号 |
21K16841
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| 研究機関 | 岐阜大学 |
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研究代表者 |
柴田 博史 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (20610421)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 頭頸部がん / ネオアンチゲン / がんワクチン |
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| 研究実績の概要 |
頭頸部扁平上皮がん (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: HNSCC) の進行がんは未だ予後不良である。HNSCCではTP53変異が比較的高頻度に認められるが、他のドライバー遺伝子変異はCDKN2A、PIK3CA、NOTCH1、EGFR変異などが散発的に認められ、個々の症例における遺伝子変異のばらつきが大きく、個別化治療の必要性が高い。加えて、HNSCCは比較的遺伝子変異が多く、免疫細胞のうち特にT細胞の浸潤が多く、免疫治療の有望なターゲットである。
ネオアンチゲンがんワクチン療法は今後の個別化治療の実現にむけた有望な選択肢の一つだが、HNSCCに対しての効果は未だ確立していない。進行HNSCC患者においては、抗PD-1抗体に抵抗性の場合、従来の抗がん剤を継続するか緩和的治療が行われることが多く、新たな治療の開発と耐性機序の解明は急務である。本研究では抗PD-1抗体抵抗性のHNSCC マウスモデルを用いてネオアンチゲン療法の効果、また抗PD-1抗体との併用について検討する。もし抗PD-1抗体抵抗性HNSCCに対してネオアンチゲン療法の効果を示せれば、今後のHNSCCの治療戦略に大きな影響を与える。患者由来HNSCC検体を採取し RNA-seq, Exome-seq を行いin silicoでネオアンチゲンを予測、予測される候補に関してペプチド合成し、腫瘍由来T細胞と末梢血由来樹状細胞を組み合わせ、ネオアンチゲンを同定することで臨床応用の可能性を検討する。
本研究では、1) 個別化がん免疫治療として有望なネオアンチゲンがんワクチン療法を用いて、抗PD-1抗体抵抗性を解除できるか、またその分子メカニズムを検討する。また、2) 今後ヒトHNSCCに対してネオアンチゲンがんワクチン療法が有望な治療選択肢となり得るか臨床検体を用いて検討する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では抗PD-1抗体に抵抗性のHNSCC マウスモデルを用いてネオアンチゲン療法の効果、また抗PD-1抗体との併用について検討している。もし抗PD-1抗体抵抗性HNSCCに対してネオアンチゲン療法の効果を示すことができれば、今後のHNSCCの治療戦略に大きな影響を与える。申請者らはMouse Oral Cancer (MOC)1 セルラインを用いて、RNA-seq, Exome-seq を行い、それらの結果からin silico analysis を行なってMOC1 に対するネオアンチゲン候補を選別、そのなかから変異NAV3 が有望なネオアンチゲンであることを確認した。変異NAV3 由来ペプチドワクチンを作成して投与したが、一時的には抗腫瘍効果を示すもののすぐにescape 腫瘍が出現し腫瘍の再増大を示した。変異NAV3遺伝子のVAF, 発現が低いことが原因と考えられ、現在抗腫瘍効果を高める改善策を検討中である。
また、患者由来HNSCC検体を採取し RNA-seq, Exome-seq を行いin silicoでネオアンチゲンを予測、予測される候補に関してペプチド合成し、腫瘍由来T細胞と末梢血由来樹状細胞を組み合わせ、ネオアンチゲンを同定することで、がんワクチン療法のHNSCC治療への臨床応用の可能性を検討している。患者由来HNSCC 採取の環境は整っているため引き続き検討を続ける予定としている。まずは検体採取からネオアンチゲン同定のパイプラインを作成することを目標とする。
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| 今後の研究の推進方策 |
マウスモデルを用いたネオアンチゲンがんワクチンの検討では、実際にネオアンチゲンワクチンが効果を示すかどうか、またどのような抗原を選ぶとより強いがんワクチンの効果が得られるか、抗PD-1 抗体との併用可能性につき引き続き検討する。また、ヒト頭頸部がんサンプルを用いたネオアンチゲン研究も上記の如く引き続き行うが、来年度中には臨床サンプルを用いたネオアンチゲンの同定パイプラインを確立したいと考えている。
マウスモデルの結果からがんワクチンのみでは抗腫瘍効果が弱い可能性があると感じている。そのため、申請者は今までに行なってきた遺伝子改変技術を用いて、ネオアンチゲン由来のT cell receptor (TCR)-T 細胞を作成してその抗腫瘍効果を検討することも考慮している。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究計画は順調に進んでいるが、まだ臨床サンプルからExome-seq, RNA-seq を行いネオアンチゲンを同定するためのパイプラインが確立していない。解析には多額の費用を要するため、現時点ではパイプライン確立のための準備をしっかりと立ててから解析を行う予定としている。解析は申請者の所属する岐阜大学ゲノムセンターや、愛知県がんセンターとも連携をとって行う予定としている。今後、パイプラインの計画が確立したところで次世代シークエンス解析のためのキット購入、サンプル調整を行う。また、次年度からは予算が許せばTCR-T の作成にもチャレンジしたいと考えており、その場合は愛知県がんセンターと連携して腫瘍浸潤T細胞のシングルセル解析を行いネオアンチゲン由来のTCR 同定を行う予定である。
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