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ヒストンの修飾は、様々な化学修飾により染色体の高次構造の変化や転写制御、細胞運命の維持などを制御する重要な役割を担っている。近年、ヒストンの新規修飾として乳酸による「ラクチル化」が発見され世界的に注目を集めている。本研究では、間葉系幹細胞の分化の振り分け機構にヒストンラクチル化がどの様な役割があるかを解析した。
BMP-2による間葉系幹細胞株C2C12細胞の骨芽細胞分化に誘導する系を用いて、培地中のグルコース濃度を高濃度と低濃度に代えて細胞内外の乳酸濃度や骨芽細胞の分化およびヒストンラクチル化のタンパク質量を解析した。高グルコース培地で培養したC2C12細胞は、乳酸の産生や骨芽細胞の分化、ヒストンラクチル化を上昇させた。また、乳酸脱水素酵素（LDHA）の阻害による乳酸産生を低下させると骨芽細胞およびヒストンラクチル化が抑制した。次に、低グルコース培地に乳酸を添加すると、骨芽細胞分化およびヒストンラクチル化が部分的に回復した。ヒストン修飾する酵素として考えられているp300のsiRNAを導入してknockdownしたC2C12細胞は、骨芽細胞分化およびヒストンラクチル化が減少した。以上の結果より、ヒストンラクチル化が間接的ではあるが、骨芽細胞分化の促進に関与している可能性が高いと考えられる。これらの結果より、骨代謝のメカニズムに乳酸が関与している可能性が考えられ、乳酸によるヒストン修飾を標的とした治療薬の開発の一助となることを願う。
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