歯周疾患に起因する糖尿病性腎症の発症機構と糖尿病増悪連鎖の予防医学的研究

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K17205
• 研究機関: 福岡歯科大学
• 研究代表者: 梶原 弘一郎 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 助教 (80803915)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 歯周疾患 / 糖尿病 / P. gingivalis LPS / FGF23 / ACE2 / 尿細管間質性炎 / 糸球体硬化症 / 複雑系

研究実績の概要

平成30年厚生労働省国民健康・栄養調査における糖尿病・その疑いの総数は2000万人に上る。糖尿病の40％に合併する糖尿病性腎症の患者は、歯周疾患有病率が非腎症糖尿病患者より有意に多く、重度歯周疾患を有する糖尿病患者は歯周疾患をもたない患者と比べて腎症を合併する危険性が2-3倍高い。糖尿病性腎症の病態像は糸球体硬化であるが発症機構は未解決である。申請者はこれまで、腎糸球体が通常は発現しない自然免疫受容体TLRを糖尿病環境で発現し、歯周病原物質P. gingivalis LPS (TLR2/4リガンド)が糖尿病マウスに腎症を起こすこと、腸内細菌性TLR4リガンドの阻害剤がP. gingivalis LPSによる糖尿病マウスの腎症合併に予防効果を示すことを報告した。本研究は、歯周病原物質は糸球体硬化症に加えて尿細管間質性炎の誘発による腎症の促進による糖尿病増悪連鎖の全身性複雑系を形成する仮説を、糖尿病腎症マウスの予防実験で明らかにする。当該年度では、P. gingivalis由来LPS誘発性糖尿病性腎症マウスにおける腎生理活性物質の過剰発現を調べた。骨細胞が分泌するリン再吸収抑制（リン利尿）ホルモン線維芽細胞成長因子FGF23の尿細管間質蓄積とアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の過剰発現が、腎尿細管と糸球体で観察された。FGF23およびACE2のレベルはP. gingivalis LPS投与糖尿病マウスで有意に高かった。これらは、P. gingivalis LPSが糖尿病環境で透析患者の独立危険因子であるFGF23蓄積による低リン血症を招くこと、一方、腎血圧低下の生体防御機構としてCOVID-19 entry factorであるACE2過剰発現を招くことを示唆している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度の研究目標について、基礎研究については、糖尿病マウスの歯周病細菌感染モデル実験を完遂し、論文 Immunohistochemical study for the expression of leukocyte adhesion molecules, and FGF23 and ACE2 in P. gingivalis LPS-induced diabetic nephropathy. Kajiwara K, Sawa Y, Fujita T, Tamaoki S. BMC Nephrol. 2021 Jan 6;22(1):3. doi: 10.1186/s12882-020-02203-y. に報告した。疫学研究はコロナの状況で厳しいが継続している。

今後の研究の推進方策

今後は、1）疫学研究の継続とデータ収集の完遂、2）申請者らが確立したP. gingivalis由来LPS誘発性糖尿病性腎症マウスにおける白血球接着分子発現、3）P. gingivalis由来LPS誘発性糖尿病性腎症マウスにおける、ナトリウム-グルコース共輸送体SGLT2の発現、について、検索を完遂し報告する。マウス実験は順調である。

次年度使用額が生じた理由

実験のため。消耗品購入、学会出張、論文印刷。

研究成果

• [雑誌論文] Immunohistochemical study for the expression of leukocyte adhesion molecules, and FGF23 and ACE2 in P. gingivalis LPS-induced diabetic nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara K, Sawa Y, Fujita T, Tamaoki S.
  • 雑誌名: BMC Nephrol. 巻: 22 ページ: 3
  • DOI: 10.1186/s12882-020-02203-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] P. gingivalis LPS 誘導性糖尿病性腎症マウスにおける SGLT2の過剰発現について (2022)
  • 著者名/発表者名: 梶原弘一郎、沢禎彦、玉置幸雄
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] P. gingivalis LPS が誘導する糖尿病性腎症モデルマウス腎における SGLT2の過剰発現についての研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梶原弘一郎、沢禎彦
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Abnormal expression of SGLT2 in the kidney of a P. gingivalis LPS-induced diabetic nephropathy mouse model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Kajiwara, Yoshihiko Sawa, Sachio Tamaoki.
  • 学会等名: 第69回国際歯科研究学会（JADR）日本部会総会・学術大会
  • 国際学会