肝星細胞に局在する酵素の発現調節による非アルコール性脂肪性肝炎進行の抑制

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K17641
• 研究機関: 岡山県立大学
• 研究代表者: 戸田 圭祐 岡山県立大学, 保健福祉学部, 助教 (80881630)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 12-リポキシゲナーゼ / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 肝星細胞 / 発現調節

研究実績の概要

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、飲酒歴がないにも関わらずアルコール性肝炎に類似した肝組織所見が見られる炎症性肝疾患である。メタボリック症候群や糖尿病を基盤とし、進行すると肝臓の線維化を引き起こし、高率に肝硬変や肝臓癌に至るが、そのメカニズムについては十分に解明されておらず、有効な治療薬も発見されていない。NASHの進行過程では、肝細胞やクッパー細胞からサイトカインなどが放出され、肝星細胞が活性化して線維化を促進すると考えられている。これまで本研究室では、メチオニン・コリン欠乏食投与により作製したNASHモデルマウス肝臓で血小板型12-リポキシゲナーゼが上昇すること、この酵素が肝臓の中でも線維化において中心的な役割を果たす肝星細胞に局在し、NASH進展における肝星細胞の活性化と筋線維芽細胞への分化に伴って、その発現レベルが上昇することが明らかとなった。そこで本酵素を安定的に発現させた細胞株とMock細胞の遺伝子を網羅的に解析したところ、Mock細胞に比べてコラーゲン遺伝子の発現が低下していることが見出された。このことはNASH進展における肝線維化の段階で、血小板型12-リポキシゲナーゼが抑制的に働くことを示している。そこで本研究では、まず血小板型12-リポキシゲナーゼの発現調節機構の解明を目的とした。その中で本年度は血小板型12-リポキシゲナーゼの発現を調節するサイトカインを検討したところ、腫瘍壊死因子（TNFα）において血小板型12-リポキシゲナーゼの転写活性の上昇とmRNAレベルの発現が上昇し、同時にコラーゲン遺伝子であるCOL1A1の発現は低下した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

血小板型12-リポキシゲナーゼの発現レベルを調節する因子の候補は見つかったが、当初予定していたよりも時間がかかっており、研究の進捗がやや遅れている。

今後の研究の推進方策

腫瘍壊死因子（TNFα）によって発現の上昇する血小板型12-リポキシゲナーゼが、具体的にどのような機序で発現調節されているのかを明らかにしていくとともに、その発現を上昇させる機能性成分についても検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Malabaricone C derived from nutmeg inhibits arachidonate 5-lipoxygenase activity and ameliorates psoriasis-like skin inflammation in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Tsukayama, Yuki Kawakami, Asako Tamenobu, Keisuke Toda, Saya Maruoka, Yuki Nagasaki, Yoshiko Mori, Risa Sawazumi, Kensuke Okamoto, Keita Kanzaki, Hideyuki Ito, Yoshitaka Takahashi, Yoshimi Miki, Kei Yamamoto, Makoto Murakami, Toshiko Suzuki-Yamamoto
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 193 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.09.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Trial of simulation-based learning practice for dietetic students using online systems (2022)
  • 著者名/発表者名: Takayo Kawakami, Sayaka Yamamoto, Keisuke Toda
  • 学会等名: 22nd IUNS-ICN International Congress of Nutrition
  • 国際学会
• [学会発表] Diosgenin, a natural steroidal saponin, suppresses COX-2 and mPGES-1 via the glucocorticoid receptor and improves LPS-induced liver injury in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Tsukayama, Nana Hojo, Takuto Mega, Keisuke Toda, Yuki Kawakami, Yoshitaka Takahashi, Toshiko Suzuki-Yamamoto
  • 学会等名: 22nd IUNS-ICN International Congress of Nutrition
  • 国際学会
• [学会発表] コロナ禍での臨地実習における管理栄養士養成課程学生の臨床現場への準備性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川上貴代，久保田恵，首藤恵泉，田淵真愉美，戸田圭祐，津嘉山泉，井上里加子，丸田ひとみ，大西来実，山本沙也加
  • 学会等名: 第11回日本栄養学教育学会学術総会
• [学会発表] 加熱処理がマイタケ抽出物の5-リポキシゲナーゼ活性阻害に及ぼす影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川上祐生, 早川稜, 戸田圭祐, 津嘉山泉, 山本登志子, 高橋吉孝
  • 学会等名: 第76回日本栄養・食糧学会大会