ドコサヘキサエン酸による脳血管特異的収縮抑制効果の機序に関わる分子基盤の構築

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K17666
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 吉岡 健人 東邦大学, 薬学部, 講師 (50758232)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: DHA / 脳動脈 / 血管平滑筋

研究実績の概要

ブタ脳血管特異的なドコサヘキサエン酸 (DHA) による収縮反応抑制機序を解明すべく以下の検討を行った。前年度はDHAの有するTP受容体拮抗作用がブタ脳底動脈でも再現されることと、それに加えて冠動脈では見られないものの脳底動脈ではさらなる収縮抑制作用があることを見出していた。脳底動脈のエンドセリンによる収縮反応に対する抑制にDHAの代謝物が関わっている可能性を検証するため代謝阻害薬 (CYP阻害薬: SKF-525A、エポキシゲナーゼ阻害薬: Nordihydroguaiaretic Acid) 存在下で脳底動脈のエンドセリンによる収縮反応を観察したところ、これらの阻害薬がDHAとは無関係にエンドセリンによる収縮反応を阻害することがわかった。そのため、代謝阻害薬を用いた検討は一旦中断することとした。
また、チャネルを介した収縮反応の制御にDHAが関わっている可能性を検討するため、カリウムチャネルに着目した検討を行った。BKチャネル阻害薬 (イベリオトキシン) 存在下ではエンドセリンによる収縮反応が増強し、この収縮反応にBKチャネルが関与している可能性が示唆された。しかし、この増強された収縮反応もDHAは強力に抑制したことから、少なくともDHAがBKチャネルの開口を介して収縮反応を抑制する可能性は排除された。
また、DHAと同様にn-3系多価不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸 (EPA) にもTP受容体拮抗作用があることと、脳底動脈においてはTP受容体拮抗作用以外の収縮抑制作用があることを見出した。これらの結果は論文として国際紙に掲載された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

代謝阻害薬の検討がうまくいかなかったため、やや遅れている。

今後の研究の推進方策

現在、カリウムチャネルに対してDHAが開口作用をもつ可能性を見出している。一方で、カリウムチャネルには多くの分子種が存在しているため、まずは脳底動脈での発現の多いカリウムチャネルの分子種をリアルタイムqPCRで同定する予定である。その後、これらのチャネルのをクローニングし、チャネルに対するDHAの効果を検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid strongly inhibit prostanoid TP receptor‐dependent contractions of guinea pig gastric fundus smooth muscle (2022)
  • 著者名/発表者名: Xu K, Shimizu M, Murai C, Fujisawa M, Ito D, Saitoh N, Nakagome Y, Yamashita M, Murata A, Oikawa S, Ou G, Yoshioka K, Obara K,Tanaka Y.
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 10 ページ: e00952
  • DOI: 10.1002/prp2.952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid (EPA)-induced inhibitory effects on porcine coronary and cerebral arteries involve inhibition of prostanoid TP receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka K, Obara K, Oikawa S, Uemura K, Yamaguchi A, Fujisawa K, Hanazawa H, Fujiwara M, Endoh T, Suzuki T, De Dios Regadera M, Ito D, Saitoh N, Nakagome Y, Yamashita T, Kiguchi M, Saito Y, Nakao Y, Miyaji H, Ou G, Xu K, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 12829
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16917-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ブタ脳底動脈および冠動脈の収縮反応に対するエイコサペンタエン酸 (EPA) による抑制効果. (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人、 小原圭将、 追川俊也、上村洸平、 山口明奈、 藤澤和輝、 花澤瞳、 藤原実貴、 遠藤太尊、 鈴木太智、 De Dios Regadera Montserrat、 伊藤大地、 斎藤昂、 中込佑尚、 山下冬馬、 木口真由、 齊藤祐花、 仲尾友里、 宮路陽南子、 欧光瀚、 徐可悦、 田中芳夫
  • 学会等名: 第96回 日本薬理学会年会
• [学会発表] ドコサヘキサエン酸（DHA）はプロスタノイドTP受容体を介したモルモット気管平滑筋の収縮反応を選択的に抑制する. (2022)
  • 著者名/発表者名: 小原圭将、 稲葉理花子、 川北美礼、 De Dios Regadera Montserrat、 植竹智美、 村田梓、 西岡菜々子、 黒木孝太、 追川俊哉、 吉岡健人、 田中芳夫
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [学会発表] モルモット膀胱平滑筋の基礎張力及び自発性収縮活動に対する血小板活性化因子（PAF）の効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金子瑞季、 山田奈々、 劉鴿、 吉岡健人、 小原圭将、 田中 芳夫
  • 学会等名: 第146回日本薬理学会関東部会
• [備考] DHA及びEPAが プロスタノイドによる胃の収縮反応を強力かつ即時的に抑制することを発見
  • URL: https://www.toho-u.ac.jp/press/2022_index/20220510-1203.html
• [備考] エイコサペンタエン酸（EPA）が循環器系疾患を予防するメカニズムの一端を解明
  • URL: https://www.toho-u.ac.jp/press/2022_index/20220816-1223.html