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近年、世界的に動物性食品や加工食品の摂取量の増加が見られ、これらの食品に含まれる酸化コレステロール（OHCh）は、2型糖尿病やNASHなどの疾患との関連が示唆されている。酸化コレステロールは脂質代謝の重要な転写因子であるLXR（Liver X receptor）のリガンドとして知られているが、酸化コレステロールによる細胞毒性についての詳細は明らかではない。本年度は、脂質過酸化と細胞内二価鉄の生成に依存する細胞死形態であるフェロトーシスにおける酸化コレステロールの関与に着目した。
昨年度までの研究成果により、神経芽腫由来細胞株であるSH-SY5Y細胞にerastinを添加しフェロトーシスを誘導した際に、処理後1時間で酵素的に生成される酸化コレステロールである7α-OHChの増加が起こることが明らかになった。また、反応後期にはラジカル酸化によって生成する7β-OHCh が増加した。フェロトーシス誘導初期に増加した7α-OHChの産生酵素であるCYP7A1をCRISPR-Cas9で欠損させたところ、細胞はフェロトーシス耐性を示した。一方、細胞への7α-OHChの添加はフェロトーシスを誘導しなかった。CYP7A1欠損細胞では抗酸化因子である SLC7A11、GPx4 が増加しており、7α-OHChが直接的にフェロトーシスを引き起こすのではなく、その産生酵素であるCYP7A1がフェロトーシスに関与していることが示唆された。以上より、CYP7A1はSLC7A11の減少をはじめとする抗酸化応答の減弱を介したフェロトーシスの促進因子という新たな側面を有していることが明らかとなった。
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