研究課題
阻害剤療法を補完する免疫学的がん治療法のひとつとして注目されている。課題として、治療に使われる細胞傷害性CD8陽性T細胞のTCRが主要組織適合抗原 (HLA) クラスI分子に拘束されており、HLAクラスI分子の多型性のために、1人の患者から取得した腫瘍特異的TCRを、HLAの異なる別の患者の治療に用いることができないことがある。我々はこれまでに乳癌患者の腫瘍浸潤CD8陽性T細胞のTCRを単一細胞レベルで解析し、その中から患者HLAクラスI分子に関係なく腫瘍細胞に反応するTCRを見出した。本研究の目的として、取得したHLAクラスI非拘束性腫瘍反応性TCRの抗原提示分子を明らかにし、抗原分子を同定することが掲げられている。これまでにMHC class-I like molecule（MR1)分子が関与することを示してきたが、令和4年度はHLA-E分子やCD1分子が当該TCRの反応性に関与しないことを確認した。また、これまでに報告されているほぼ全てのがん細胞に反応するMR1拘束性TCRと異なり、我々のMR1拘束性TCRは乳がん細胞にしか反応しないことがわかった。さらに、これまでに同定されているMR1拘束性のT細胞は、いずれもMR1のリガンドであるAc-6-FPでその反応が阻害される。しかし、我々のTCRの乳がん細胞に対する反応はAc-6-FPで阻害されないことが明らかになった。以上より、我々が同定したMR1拘束性TCRは、これまでに見出されていない新規のMR1拘束性TCRであることが明らかになった。
2: おおむね順調に進展している
令和４年度は解析するHLAクラスI非依存性のTCRがHLA-E分子には拘束されないことを確認した。また、近年同定されたがん反応性MR1拘束性TCRがほとんどすべての癌細胞に反応するのに対し、我々の同定したMR１拘束性TCRは乳がん細胞に特異的に反応することが示された。さらに、MAIT細胞および近年同定されたMR1拘束性のT細胞のいずれもがその反応性をMR1のリガンドであるAc-6-FPで阻害されるのに対し、我々の解析しているMR1拘束性TCRの反応はAc-6-FPでは阻害されないことを示した。以上より、我々の同定したMR1拘束性TCRは、これまでに報告されていない全く新規のMR1拘束性TCRであることが明らかになった。研究はほぼ順調に進んでいる。
今後は、乳がん細胞特異的なMR1のリガンドの同定を行うために、１）CRISPR/Cas9システムを用いた全ゲノムのノックアウトを用いて、抗原の提示に関与する分子の同定を行う。２）我々のMR1拘束性TCRが反応する乳がん細胞と反応しない乳がん細胞のメタボローム解析を行い、リガンドを推定し、検証していく。
令和４年度は主にHLAクラスI非依存的腫瘍反応性TCRの抗原提示分子がMR1分子に拘束されていることの検証、標的細胞の同定、抗腫瘍活性の検証および既知のMR1拘束性TCRとの差を解析することに注力し、MR1拘束性TCRの抗原分子の同定の検討は予備的な検討をするにとどまったため、その分次年度使用額が生じた。TCRの抗原分子同定の準備その他の研究の実施へ向けての準備は整ってきたので、令和５年度はTCRの抗原分子同定に向けて助成金を使用していく。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 1件)
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