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2023 年度 実施状況報告書

グルコース輸送体の生物学的機序を活用した血液脳関門通過型抗体の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K18268
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

平田 浩聖  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (30899315)

研究分担者 横田 隆徳  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90231688)
研究期間 (年度) 2021-07-09 – 2025-03-31
キーワード血液脳関門 / 脳エネルギー代謝 / MRI
研究実績の概要

大きな社会問題になっているアルツハイマー病をはじめとした多くの中枢神経系疾患は、未だ有効な治療薬や診断薬がない。その要因の一つが 血液脳関門 (BBB; blood brain barrier)の存在である。本研究では、グルコース輸送体(Glut; glucose transporter)の血糖変化に伴う生物学的機序を活用することにより、血液脳関門を通過し、脳実質内に効率的に移行するBBB通過型抗アミロイドβ(Aβ)抗体の開発を目指している。具体的には、脳血管内皮細胞に高発現するGlut-1の血糖変化に伴う細胞内リサイクリングを利用し、Glut-1を介して抗Aβ抗体を高効率にBBBを超えて脳内に導入する技術開発を行う。Glut-1の基質であるグルコースを表面に配位した高分子ミセルによるBBB通過技術であるグルコースミセルを応用し、内部に複数の断片化抗Aβ抗体を包含させたグルコースミセルを、血糖操作を施したアルツハイマー病モデルマウスの静脈内に投与する実験を行った。その結果、脳内の神経毒性を有する複数のアミロイド種が除去され、脳の病理学的変化が抑制されることを確認した。これらの結果は論文報告した。MRイメージングへの展開については、MR造影剤であるGd-DOTAを複数導入した抗Aβ抗体をアルツハイマー病モデルマウスの脳実質内に投与し、MRI撮像を行ったが、明確な信号変化は捉えられなかった。
また、今回の研究では、グルコースの取り込みを活用しているが、この機序はアルツハイマー病の病態にも関連している。アルツハイマー病患者では、グルコース利用の低下が知られており、病態における脳内のエネルギー代謝障害が注目されている。申請者は、MRスペクトロスコピー(MRS)を用いた検討により、アルツハイマー病患者の脳内エネルギー代謝異常とアストロサイトの活性化との関連を明らかにし、論文報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

血液脳関門通過型抗体の開発に向けて、グルコースミセルを用いた基礎研究と、アルツハイマー病患者の脳内エネルギー代謝障害に関する臨床研究の両面から進捗があったため。

今後の研究の推進方策

アルツハイマー病の脳エネルギー代謝異常の背景メカニズムの詳細を検証する。MRイメージングの開発については、抗Aβ抗体へのMR造影剤(Gd-DOTA)の導入率を最適化し、MRイメージングの感度を向上させる。

次年度使用額が生じた理由

当初予定していた抗体作製にかかる支出が少なかったことや得られた結果をより精緻に解析するためのサンプル準備に時間を要したため。データ解析や必要な物品などの購入、次年度の学会参加のために引き続き使用する予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Investigating neural dysfunction with abnormal protein deposition in Alzheimer’s disease through magnetic resonance spectroscopic imaging, plasma biomarkers, and positron emission tomography2024

    • 著者名/発表者名
      Matsuoka Kiwamu、Hirata Kosei、Kokubo Naomi、Maeda Takamasa、Tagai Kenji、Endo Hironobu、Takahata Keisuke、Shinotoh Hitoshi、Ono Maiko、Seki Chie、Tatebe Harutsugu、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Shimada Hitoshi、Tokuda Takahiko、Higuchi Makoto、Takado Yuhei
    • 雑誌名

      NeuroImage: Clinical

      巻: 41 ページ: 103560~103560

    • DOI

      10.1016/j.nicl.2023.103560

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Altered Brain Energy Metabolism Related to Astrocytes in Alzheimer's Disease2023

    • 著者名/発表者名
      Hirata Kosei、Matsuoka Kiwamu、Tagai Kenji、Endo Hironobu、Tatebe Harutsugu、Ono Maiko、Kokubo Naomi、Oyama Asaka、Shinotoh Hitoshi、Takahata Keisuke、Obata Takayuki、Dehghani Masoumeh、Near Jamie、Kawamura Kazunori、Zhang Ming‐Rong、Shimada Hitoshi、Yokota Takanori、Tokuda Takahiko、Higuchi Makoto、Takado Yuhei
    • 雑誌名

      Annals of Neurology

      巻: 95 ページ: 104~115

    • DOI

      10.1002/ana.26797

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Peripheral administration of nanomicelle-encapsulated anti-Aβ oligomer fragment antibody reduces various toxic Aβ species in the brain2023

    • 著者名/発表者名
      Amano Akiko、Sanjo Nobuo、Araki Wataru、Anraku Yasutaka、Nakakido Makoto、Matsubara Etsuro、Tomiyama Takami、Nagata Tetsuya、Tsumoto Kouhei、Kataoka Kazunori、Yokota Takanori
    • 雑誌名

      Journal of Nanobiotechnology

      巻: 21 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s12951-023-01772-y

    • 査読あり
  • [学会発表] アストロサイト・ミクログリアの機能異常と認知症病態2023

    • 著者名/発表者名
      平田浩聖
    • 学会等名
      第 53 回日本神経精神薬理学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Altered brain energy metabolism related to astrocytes in Alzheimer's disease2023

    • 著者名/発表者名
      Kosei Hirata,Kiwamu Matsuoka,Kenji Tagai,Hironobu Endo,Harutsugu Tatebe,Maiko Ono, Naomi Kokubo,Asaka Oyama, Hitoshi Shinotoh,Keisuke Takahata,Takayuki Obata,Kazunori Kawamura,Ming-Rong Zhang,Hitoshi Shimada,Takanori Yokota,Takahiko Tokuda,Makoto Higuchi, Yuhei Takado
    • 学会等名
      ISMRM JPC 2023
  • [学会発表] Altered brain energy metabolism related to astrocytes in Alzheimer's disease2023

    • 著者名/発表者名
      Kosei Hirata,Kiwamu Matsuoka,Kenji Tagai,Hironobu Endo,Harutsugu Tatebe,Maiko Ono, Naomi Kokubo,Asaka Oyama, Hitoshi Shinotoh,Keisuke Takahata,Takayuki Obata,Kazunori Kawamura,Ming-Rong Zhang,Hitoshi Shimada,Takanori Yokota,Takahiko Tokuda,Makoto Higuchi, Yuhei Takado
    • 学会等名
      ISN-ESN 2023
    • 国際学会
  • [学会発表] Altered brain energy metabolism related to astrocytes in Alzheimer's disease2023

    • 著者名/発表者名
      Kosei Hirata,Kiwamu Matsuoka,Kenji Tagai,Hironobu Endo,Harutsugu Tatebe,Maiko Ono, Naomi Kokubo,Asaka Oyama, Hitoshi Shinotoh,Keisuke Takahata,Takayuki Obata,Kazunori Kawamura,Ming-Rong Zhang,Hitoshi Shimada,Takanori Yokota,Takahiko Tokuda,Makoto Higuchi, Yuhei Takado
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会 合同大会

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公開日: 2024-12-25  

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