| 研究課題/領域番号 |
21K18947
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
有澤 美枝子 九州大学, 農学研究院, 教授 (50302162)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| キーワード | ロジウム触媒 / シスチン / ジスルフィド結合 / 化学修飾 / 水中反応 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、遷移金属触媒を利用して、無保護のペプチド・タンパク質を直接化学修飾する新しい方法を開発する。本研究では、特にペプチド・タンパク質中のシスチンジスルフィド結合の化学修飾反応に着目した。これまでに当研究室では、ロジウム触媒を用いて有機ジスルフィド化合物 SS 結合間にアリール基を挿入する反応を報告した。ここでは、アリール基の 1,4-位にチオ基が選択的に導入されることを初めて示した。この 1,4-位選択的なチオ化は、近年国内外で数多く報告されている。この成果を基に本年度は、ロジウム触媒を利用して無保護ペプチドジスルフィド SS 結合間に直接アリール基を挿入する方法を開発した。具体的には、酸化型グルタチオンとヘキサフルオロベンゼンを DMSO 中反応させると、酸化型グルタチオンの SS 結合間にアリール基が挿入した生成物を効率的に与えた。ここでは、1,4-位選択的にアリール基挿入反応が進行する。本法は多様なアミノ酸残基を有する無保護ペプチドジスルフィドに適用可能で、ペプチドジスルフィド SS 結合を直接アリール化した初めての例である。加えて、本反応はDMSO-水混合溶媒中でも進行することを確かめた。従来の挿入反応は、ペプチドジスルフィドを還元剤によりチオールに変換した後に実施する二段階反応であるが、ロジウム触媒を利用すると還元過程を経ずにロジウムチオラートの生成を経由するアリール基挿入反応が進行である特徴がある。ペプチドジスルフィドSS 結合間への官能基挿入反応は、タンパク質の三次元構造を損なうことなく化学修飾できる点で将来的に有用である。
同様に、ロジウム触媒を用いて無保護ペプチド中のジスルフィド結合間に、イオウ原子やホスフィニル基を挿入する反応を見出した。これらの化学修飾ペプチドの機能として感染症治療薬に関する研究も合わせて推進中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本年度見出したロジウム触媒を利用して無保護ペプチドジスルフィド SS 結合間に直接アリール基を挿入する方法を基盤にして、ペプチドSS結合間に多様なヘテロ元素官能基を挿入する方法を見出すことができた。これらの機能として感染症治療薬効果を評価中に、イオウと同族元素であるセレン原子が非可逆的にCovid-19システインプロテアーゼを阻害する興味深い結果を得た。同族元素であるイオウとセレンの機能の違いについても今後検討する。
加えて、水中均一系でロジウム触媒を利用するとペプチドチオールの酸化が可能である。このロジウム触媒酸化反応がアルコール類の酸化反応に適用可能で、ワンポットでペプチドジチオールとメタノールから環状メチレン架橋型ペプチドスルフィドを合成する方法を見出した。ロジウム触媒存在下、酸素を酸化剤として有機化合物の触媒的な酸化反応が可能であることがわかった。このようにロジウム触媒を利用すると多様なペプチドジスルフィドの化学修飾が可能であり、本年度多くの化学修飾反応に関する予備的な成果を得ることができており、当初計画以上に進展することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
ペプチドジスルフィド結合とヘテロ元素化合物単結合との結合切断交換（メタセシス）反応、およびジスルフィド結合へのヘテロ元素官能基の挿入反応の２面から、新しい化学修飾法の開発を行う。すでに有機溶媒系で有機ジスルフィドを利用する多数の化学反応を見出しているので、これを基盤に水中での無保護シスチンジスルフィドの反応開発を実施できる。
加えて、これらの触媒反応は、化学量論量の塩基の添加が不要である点が特徴である。シスチンジスルフィドとシステインチオールの反応性を同時に評価して、ロジウムチオラートの生成による効果を確認する。
水中で活性な触媒種の探索と無保護ペプチド・タンパク質の化学修飾法の開発に注力する。特に、塩化ロジウムと水から生じるロジウムヘキサアクア錯体を利用した反応開発を行い、水中均一系における触媒活性を評価する。本研究では、新しい化学修飾ペプチドを多数合成できるので、これらを利用した機能創生は適宜共同研究体制を組んで実施する。学会発表や論文報告など迅速な成果公表を行うとともに、医薬品・農業薬剤に関する成果は適宜特許出願を考慮する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度使用額が生じた理由として、今年度東北大学から九州大学へ異動したため、研究室立ち上げの関係上研究開始時期が当初計画より遅れたことが挙げられる。研究内容の進捗には特に影響はなく、計画以上の成果を上げることができた。そのため、次年度これらの予備的な成果に関して詳細な検討を行う目的で、助成金の大部分は金属試薬やペプチド合成試薬等の高価な試薬等物品費（消耗品代）として利用する予定である。
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