2022 年度研究成果報告書

強力なアポトーシス誘導活性を示す微量天然物の統一的全合成と構造活性相関・機能解析

研究課題

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研究課題/領域番号	21K19061
研究種目	挑戦的研究(萌芽)
配分区分	基金
審査区分	中区分38:農芸化学およびその関連分野
研究機関	東北大学
研究代表者	佐々木誠東北大学, 生命科学研究科, 教授 (80235267)
研究期間 (年度)	2021-07-09 – 2023-03-31
キーワード	ポルチミン / 環状イミン天然物 / アポトーシス誘導 / 全合成 / 構造活性相関 / 機能解析
研究成果の概要	がん細胞に対して低濃度で選択的にアポトーシスを誘導し、強力な細胞増殖抑制活性を示す環状イミン天然物ポルチミン類の全合成と構造活性相関、機能解析に取り組んだ。不斉Diels-Alder反応及び有機分子触媒を用いたアルデヒドに対する不斉スタニル化反応を鍵工程として、チオエステルとαオキシアルキルスタナンフラグメントを合成し、両者をStille型カップリングにより連結した。さらに、閉環メタセシスにより14員環骨格を有する鍵合成中間体の合成を達成した。今後、酸素官能基の導入、環状イミンと架橋アセタール構造の構築を経てポルチミン類の全合成を目指す。
自由記述の分野	天然物合成化学、有機化学
研究成果の学術的意義や社会的意義	ポルチミン類は新規な構造を有する環状イミン天然物であり、ヒトがん細胞に対して強力なアポトーシスの誘導を引き起こし、強力な細胞増殖抑制活性を示す一方で、マウスに対する急性毒性が低い。さらに、細胞膜透過性が高いためin vivo動物試験において有望な薬物動態が期待されている。従って、ポルチミン類及び類縁体の合成は、官能基密集型天然物の新たな合成戦略と方向性を示すと同時に、新しいタイプのアポトーシス誘導抗がん剤リード化合物の創製やアポトーシスのケミカルバイオロジー研究における新規分子プローブの開発にもつながることが期待される。