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2022 年度 実施状況報告書

非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に資するホスホリパーゼCの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K19327
研究機関東京大学

研究代表者

河野 望  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (50451852)

研究期間 (年度) 2021-07-09 – 2024-03-31
キーワードホスホリパーゼC / ホスファチジルイノシトール / 非アルコール性脂肪性肝疾患
研究実績の概要

LPIAT1を欠損したHuh-7細胞は、LPIAT1欠損マウス肝臓と同様にアラキドン酸含有PI の減少とオレイン酸含有PI の増加、中性脂質の蓄積がみられる。この細胞に[14C]グリセロールを添加し、[14C]ラベルされたPI の分解を経時的に調べると、LPIAT1 KO 細胞では野生型に比べてPI の分解が顕著に亢進した。このLPIAT1欠損によるPI分解の亢進はマウス肝臓においてもみられ、分解産物の追跡から、PLC様の酵素が働いていることが示唆されている。本年度は細胞レベルでのPI 分解アッセイを利用して、各種阻害剤を添加し、PI分解を抑制する化合物をスクリーニングした。その結果、PLCの一般的な阻害剤であるU73122やリソソームの酸性化を抑制するクロロキンではLPIAT1 KO 細胞におけるPI分解の亢進を抑制できなかった。一方で、脂質のホスファターゼを抑制する阻害剤の1つがLPIAT1 KO 細胞におけるPI分解の亢進を抑制することを見出した。またLPIAT1 KO 細胞におけるPI分解の亢進において、分解されるPIに分子種特異性があるか調べるために、d8グリセロールラベルによる標識PIのLC-MSでの検出系を検討した。d8グリセロールの添加条件、LC条件、MRM条件を決定し、48時間のd8グリセロールラベルで10-15%のPIをラベルし、それらの逆相カラムを用いたLC-MS/MSにより個々に検出・定量することに成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

研究室で起きた火災のため研究機器・試薬の使用が制限され、計画していたRNAi実験の一部とクリックケミストリーを用いたPI分解の可視化の実験ができなかった。

今後の研究の推進方策

引き続き、候補分子のRNAi実験と阻害剤の実験をおこない、LPIAT1 KO細胞でPIの分解を担う分子の同定を目指す。またd8グリセロールを用いたPI分解アッセイを立ち上げ、分解酵素のPI分子種特異性を検証する。さらにクリックケミストリーを用いたPIの分解を可視化する方法を導入し、網羅的なスクリーニングを行う準備をする。

次年度使用額が生じた理由

研究室で起きた火災の復旧に時間を要したため、今年度の計画が次年度に後ろ倒しとなり、次年度使用額が生じた。

  • 研究成果

    (30件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (21件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Hypercholesterolemic Dysregulation of Calpain in Lymphatic Endothelial Cells Interferes With Regulatory T-Cell Stability and Trafficking2023

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki Takuro、Taketomi Yoshitaka、Higashi Takayoshi、Ohtaki Hirokazu、Takaki Takashi、Ohnishi Koji、Hosonuma Masahiro、Kono Nozomu、Akasu Risako、Haraguchi Shogo、Kim-Kaneyama Joo-Ri、Otsu Kinya、Arai Hiroyuki、Murakami Makoto、Miyazaki Akira
    • 雑誌名

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      巻: 43 ページ: e66-e82

    • DOI

      10.1161/ATVBAHA.122.317781

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 酸化リン脂質から産生されるエポキシ化ω3脂肪酸の生理機能2023

    • 著者名/発表者名
      河野 望
    • 雑誌名

      ファルマシア

      巻: 59 ページ: 24~28

    • DOI

      10.14894/faruawpsj.59.1_24

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Abnormal male reproduction and embryonic development induced by downregulation of a phospholipid fatty acid-introducing enzyme Lpgat1 in zebrafish2022

    • 著者名/発表者名
      Shibata Takeaki、Kawana Hiroki、Nishino Yuri、Ito Yoshiko、Sato Hiroyasu、Onishi Hirofumi、Kano Kuniyuki、Inoue Asuka、Taketomi Yoshitaka、Murakami Makoto、Kofuji Satoshi、Nishina Hiroshi、Miyazawa Atsuo、Kono Nozomu、Aoki Junken
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 ページ: 7312

    • DOI

      10.1038/s41598-022-11002-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Supercritical fluid chromatography-mass spectrometry enables simultaneous measurement of all phosphoinositide regioisomers2022

    • 著者名/発表者名
      Shimanaka Yuta、Matsumoto Keiko、Tanaka Yuki、Ishino Yuki、Ni Shenwei、Guan Jun-Lin、Arai Hiroyuki、Kono Nozomu
    • 雑誌名

      Communications Chemistry

      巻: 5 ページ: 61

    • DOI

      10.1038/s42004-022-00676-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Omega-3 fatty acid epoxides produced by PAF-AH2 in mast cells regulate pulmonary vascular remodeling2022

    • 著者名/発表者名
      Moriyama Hidenori、Endo Jin、Kataoka Masaharu、Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、他13人、Arai Hiroyuki、Sano Motoaki
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 ページ: 3013

    • DOI

      10.1038/s41467-022-30621-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tricalbin proteins regulate plasma membrane phospholipid homeostasis2022

    • 著者名/発表者名
      Thomas Ffion B、Omnus Deike J、Bader Jakob M、Chung Gary HC、Kono Nozomu、Stefan Christopher J
    • 雑誌名

      Life Science Alliance

      巻: 5 ページ: e202201430

    • DOI

      10.26508/lsa.202201430

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure of SARS-CoV-2 membrane protein essential for virus assembly2022

    • 著者名/発表者名
      Zhang Zhikuan、Nomura Norimichi、Muramoto Yukiko、Ekimoto Toru、Uemura Tomoko、Liu Kehong、Yui Moeko、Kono Nozomu、Aoki Junken、Ikeguchi Mitsunori、Noda Takeshi、Iwata So、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 ページ: 4399

    • DOI

      10.1038/s41467-022-32019-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification and characterization of LPLAT7 as an sn-1-specific lysophospholipid acyltransferase2022

    • 著者名/発表者名
      Kawana Hiroki、Ozawa Masaya、Shibata Takeaki、Onishi Hirofumi、Sato Yukitaka、Kano Kuniyuki、Shindou Hideo、Shimizu Takao、Kono Nozomu、Aoki Junken
    • 雑誌名

      Journal of Lipid Research

      巻: 63 ページ: 100271~100271

    • DOI

      10.1016/j.jlr.2022.100271

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TLCD1 and TLCD2 regulate cellular phosphatidylethanolamine composition and promote the progression of non-alcoholic steatohepatitis2022

    • 著者名/発表者名
      Petkevicius Kasparas、Palmgren Henrik、 他19人、Kono Nozomu、Aoki Junken、Hess Sonja、Sienski Grzegorz、Pilon Marc、Bohlooly-Y Mohammad、Maresca Marcello、Peng Xiao-Rong
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 ページ: 6020

    • DOI

      10.1038/s41467-022-33735-6

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] イノシトール欠乏によるIre1活性化におけるVps34の機能解明2023

    • 著者名/発表者名
      岩田 紬、山岸 洸太、張 琇ウェン、八代田英樹、村田茂穂、新井 洋由、河野 望、青木 淳賢
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] オートファジー関連タンパク質による飽和脂肪酸誘導性のIRE1活性化機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      倪 申ウェイ、 葛西峻輔、赤木 聡介、新井洋由、河野 望、青木淳賢
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] 膜脂質異常によるIre1活性化におけるVps34の機能解明2022

    • 著者名/発表者名
      岩田 紬、山岸 洸太、張 琇ウェン、新井 洋由、河野 望、青木 淳賢
    • 学会等名
      第21回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム
  • [学会発表] マスト細胞の活性化に関与するエポキシ化ω3脂肪酸の作用標的の探索2022

    • 著者名/発表者名
      岩田 紘歩、木村 公鴻、嶋中 雄太、河野 望、青木 淳賢
    • 学会等名
      第21回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム
  • [学会発表] アディポネクチン受容体はホスホリパーゼA2活性により リン脂質の不飽和化に寄与する2022

    • 著者名/発表者名
      八木優太朗、川名裕己、可野邦行、河野望、田辺弘明、岩部-岡田美紀、 岩部真人、山内敏正、門脇孝、横山茂之、青木淳賢
    • 学会等名
      第21回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム
  • [学会発表] 胎児期大脳皮質形成過程におけるアラキドン酸含有ホスファチジルイノシトールの機能の解明2022

    • 著者名/発表者名
      石野雄己、河野望、桑山尚大、川口大地、岸雄介、後藤由季子、新井洋由、青木淳賢
    • 学会等名
      第64日本脂質生化学会
  • [学会発表] MSイメージングを用いた組織切片上での脂肪酸リモデリング活性の可視化2022

    • 著者名/発表者名
      岩間大河、可野邦行、川名裕己、河野望、長田克之、橋立智美、進藤英雄、青木淳賢
    • 学会等名
      第64日本脂質生化学会
  • [学会発表] 酸化リン脂質を介する生理活性脂肪酸の産生機構とその意義2022

    • 著者名/発表者名
      河野 望
    • 学会等名
      第64日本脂質生化学会
  • [学会発表] LPLAT7/LPGAT1によるER形態制御機構の解析2022

    • 著者名/発表者名
      川名裕己、小澤雅也、河野望、青木淳賢
    • 学会等名
      第64日本脂質生化学会
  • [学会発表] 生体膜脂質によるIRE1活性化機構2022

    • 著者名/発表者名
      河野 望
    • 学会等名
      第15回小胞体ストレス研究会
  • [学会発表] 飽和脂肪酸によって小胞体ストレス応答が起きる分子メカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      倪申ウェイ、葛西峻輔、赤木聡介、青木淳賢、新井洋由、河野望
    • 学会等名
      第15回小胞体ストレス研究会
  • [学会発表] 超臨界流体クロマトグラフィー質量分析を用いた重水素標識ホスホイノシチドの分析2022

    • 著者名/発表者名
      岩田紬、石野雄己、倪申ウェイ、河野望、青木淳賢
    • 学会等名
      第95回日本生化学会
  • [学会発表] 飽和型カルジオリピンの精子形成における機能2022

    • 著者名/発表者名
      河野 望
    • 学会等名
      第95回日本生化学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 非ミトコンドリア型カルジオリピンの精子形成における機能2022

    • 著者名/発表者名
      河野 望
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 精巣非ミトコンドリア型カルジオリピンの合成に関わる分子の探索2022

    • 著者名/発表者名
      望月大、小川 笑満里、赤木 聡介、新井 洋由、河野 望、青木淳賢
    • 学会等名
      第95回日本生化学会
  • [学会発表] 非ミトコンドリア型カルジオリピンの精子形成における役割2022

    • 著者名/発表者名
      望月大、赤木 聡介、嶋中 雄太、新井 洋由、河野 望、青木淳賢
    • 学会等名
      フォーラム2022 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] MSイメージングを用いたリン脂質生合成活性の可視化2022

    • 著者名/発表者名
      岩間 大河、 可野 邦行、 川名 裕己、 河野 望、 長田 克之、 橋立 智美、 進藤 英雄 、 青木 淳賢
    • 学会等名
      第47回日本医用マススペクトル学会年会
  • [学会発表] 組織切片上でのde novo リン脂質生合成活性の可視化2022

    • 著者名/発表者名
      岩間 大河、 可野 邦行、 川名 裕己、 河野 望、 長田 克之、 橋立 智美、 進藤 英雄 、 青木 淳賢
    • 学会等名
      第95回日本生化学会
  • [学会発表] PAQRファミリー分子は新規リン脂質代謝酵素群である_2022

    • 著者名/発表者名
      川名裕己、大西浩文、八木優太朗、可野邦行、河野望、田辺弘明、岩部-岡田美紀、岩部真人、山内敏正、門脇孝、横山茂之、青木淳賢
    • 学会等名
      第95回日本生化学会
  • [学会発表] オートファジー関連タンパク質による飽和脂肪酸誘導性のIRE1活性化機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      倪 申ウェイ、 葛西峻輔、赤木 聡介、新井洋由、河野 望、青木淳賢
    • 学会等名
      第95回日本生化学会
  • [学会発表] 胎児期大脳皮質形成過程におけるアラキドン酸含有ホスファチジルイノシトールの機能の解明2022

    • 著者名/発表者名
      石野雄己、河野望、桑山尚大、川口大地、岸雄介、後藤由季子、新井洋由、青木淳賢
    • 学会等名
      第95回日本生化学会

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公開日: 2023-12-25  

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