新規マルチオミクス解析による液滴構成因子の網羅的同定とALS発症機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19356
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• キーワード: 液ー液相分離 / 凝集体 / 神経変性疾患

研究実績の概要

核内には膜構造がないにも関わらず、ユークロマチン、ヘテロクロマチン、核小体、Cajalボディー、specklesといった領域で核内は区画化されている。最近、これらの非膜構造体が液―液相分離による“液滴”によって形成されることが明らかとなった。特に、遺伝子発現制御においては、転写制御因子やnon-coding RNAなどが遺伝子領域と共に、疎水性相互作用やファン・デル・ワールス相互作用などを介して液滴を形成し、複数の遺伝子発現を統合的に制御することがわかってきた。また、液滴を形成するタンパク質は、天然変性領域（IDR: Intrinsic Disordered Region）を多く含む。筋萎縮性側索硬化症（ALS）においては、FUSやTDP-43などの変異型タンパク質が細胞質で凝集体（ストレスボディー）を形成することが神経細胞死を引き起こす要因となる。変異型FUSやTDP-43は細胞内の正常な凝集体の構成因子をストレスボディーに引き込むことによって、正常な凝集体の細胞機能を阻害すると考えられる。本研究で、核内構造体Cajalボディーの構成因子を同定したところ、多くのALS関連因子が構成因子として同定された。このような解析から、ALSではストレスボディーの形成によってCajal bodyの機能が阻害され、神経細胞の機能低下が引き起こされる可能性が示唆された。今後の研究によって、Cajalボディーの機能低下とALS発症機構との関連についてさらに解析を行う予定である。

研究成果

• [国際共同研究] ストワーズ医学研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ストワーズ医学研究所
• [雑誌論文] MED26-containing Mediator may orchestrate multiple transcription processes through organization of nuclear bodies. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Furugori K, Abe R, Ogawa S, Ito S, Akiyama T, Horiuchi K, Takahashi H*
  • 雑誌名: BioEssays 巻: 45(4) ページ: e2200178
  • DOI: 10.1002/bies.202200178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and Utilization of a Monoclonal Antibody against Hepatitis B Virus Core Protein for a Comprehensive Interactome Analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Miyakawa K, Yamaoka Y, Hatayama Y, Nishi M, Suzuki H, Kimura H, Takahashi H, Kimura Y, Ryo A.
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 10(12) ページ: 2381
  • DOI: 10.3390/microorganisms10122381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin receptor-1 and promotes its internalization. (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe E, Yamashita A*, Hirota K, Yamaji T, Azushima K, Urate S, Suzuki T, Tanaka S, Taguchi S, Tsukamoto S, Uehara T, Wakui H, Tamura K, Takahashi H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12(1) ページ: 17376
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22343-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAR3 Restricts the Expansion of Neural Precursor Cells by Regulating Hedgehog Signaling. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirose T*, Sugitani Y, Kurihara H, Kazama H, Kusaka C, Noda T, Takahashi H*, Shigeo Ohno*
  • 雑誌名: Development 巻: 149(21) ページ: dev199931
  • DOI: 10.1242/dev.199931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual function of SF3B2 on chromatin and RNA to regulate transcription in head and neck squamous cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Suzuki H, Abe R, Inohara H, Kaneda Y, Takahashi H, Nimura K*
  • 雑誌名: Cell Biosci 巻: 12(1) ページ: 92
  • DOI: 10.1186/s13578-022-00812-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The 3' Pol II pausing at replication-dependent histone genes is regulated by Mediator through Cajal bodies' association with histone locus bodies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Abe R, Shimada M, Hirose T, Hirose H, Noguchi K, Ike Y, Yasui N, Furugori K, Yamaguchi Y, Toyoda A, Suzuki Y, Yamamoto T, Saitoh N, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway RC, Conaway JW, Takahashi H*.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13(1) ページ: 2905
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30632-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pol Ⅱ動態の新常識―ポージングによる新たな転写制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 40(12) ページ: 1910, 1917
• [学会発表] Poll Ⅱの一時停止および核体凝集体の制御におけるメディエーター複合体の役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文, 阿部竜太, 嶋田美穂, 廣瀬智威, 廣瀬博子, 野口慶介, 池 陽子, 安井七海, 古郡華月, 山口雄輝, 豊田 敦, 鈴木 穣, 山本達郎, 斉藤典子, Shigeo Sato, Chieri Tomomori-Sato, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] https://ycu-molecularbiology.jp/