精神心理状態の変容による病態修飾の分子機序の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19364
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• キーワード: ゲートウェイ反射 / 自己反応性T細胞 / IL-6アンプ / ストレス

研究実績の概要

R4年度では、関節リウマチモデルマウスの片側足関節の炎症で生じるATPが、感覚神経、続いて脊髄のプロエンケファリン陽性介在神経を順に活性化し、その後反対側の足関節に分布する感覚神経を活性化することにより、逆行性のATP放出を介して血管内皮細胞や線維芽細胞など非免疫細胞でIL-6アンプを惹起することで遠隔炎症が誘導される遠隔炎症ゲートウェイ反射機構の存在が明らかとなった。また、SLEモデルにおける慢性ストレスの導入により、正常マウスで増強される不安が当該マウスでは減少し、この機構として内側前頭前皮質の異常活性化から生じるミクログリア由来のIL-12/23p40の産生がNPSLE様の脱抑制様行動を誘導することを見出した。
さらに、ストレス応答を担う神経核である室傍核に、チロシンヒドロキシラーゼ (TH) プロモーター依存的に興奮性DREADDを発現するrAAVを接種し、４週間後にミエリン抗原特異的自己反応性T細胞を尾静脈より移入した。その後、一日に一度clozapine N-oxide (CNO) あるいはdeschloroclozapine (DCZ) を腹腔内投与し、室傍核TH陽性神経細胞を人為的に活性化した。陰性対照のvehicle投与群、CNO/DCZ投与群ともにEAE症状を呈した一方で、CNO/DCZ投与群では潜血便が認められ、心臓では心筋の変性がみられた。また、海馬・側脳室・視床で囲まれる特定血管周囲にCD4陽性T細胞の浸潤が認められた。以上ケモジェネティクス法を用いた結果から、SG反射で報告した様に、室傍核TH陽性神経細胞の活性化により特定血管に血管ゲートが形成されること、自己反応性T細胞の浸潤・微小炎症が起点となって消化管出血・心不全を引き起こすことが確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Dupuytren's contracture-associated SNPs increase SFRP4 expression in nonimmune cells including fibroblasts to enhance inflammation development (2023)
  • 著者名/発表者名: Kida H, Jiang JJ, Matsui Y, Takahashi I, Hasebe R, Kawamura D, Endo T, Shibayama H, Kondoh M, Nishio Y, Nishida K, Matsuno Y, Oikawa T, Kubota S, Hojyo S, Iwasaki N, Hashimoto S, Tanaka Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: dxad004 ページ: dxad004
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibody feedback contributes to facilitating the development of Omicron-reactive memory B cells in SARS-CoV-2 mRNA vaccinees (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Shinnakasu R, Kawai C, Yamamoto H, Sakakibara S, Ono C, Itoh Y, Terooatea T, Yamashita K, Okamoto T, Hashii N, Ishii-Watabe A, Butler NS, Matsuura Y, Matsumoto H, Otsuka S, Hiraoka K, Teshima T, Murakami M, Kurosaki T.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 220(2) ページ: e20221786
  • DOI: 10.1084/jem.20221786
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy with bevacizumab and a CCR2 inhibitor for human ovarian cancer: An in vivo validation study (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhai T, Mitamura T, Wang L, Kubota SI, Murakami M, Tanaka S, Watari H.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1002/cam4.5674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zoobiquity experiments show the importance of the local MMP9-plasminogen axis in inflammatory bowel diseases in both dogs and patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki T, Nagata N, Atsumi T, Hasebe R, Tanaka Y, Ohki I, Kubota S, Shinohara Y, Teoh YB, Yokoyama N, Sasaki N, Nakamura K, Ohta H, Katsurada T, Matsuno Y, Hojyo S, Hashimoto S, Takiguchi M, Murakami M.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: dxad006 ページ: dxad006
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad006
  • 査読あり
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 Omicron detection by antigen tests using saliva (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Iwasaki S, Oguri S, Tanaka K, Suzuki R, Hayasaka K, Fujisawa S, Watanabe C, Konno S, Yokota I, Fukuhara T, Murakami M, Teshima T.
  • 雑誌名: J Clin Virol Plus. 巻: 2(4) ページ: 100109
  • DOI: 10.1016/j.jcvp.2022.100109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic neuropsychiatric effect of stress-induced microglial interleukin 12/23 axis in systemic lupus erythematosus (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe N, Tarumi M, Fujieda Y, Takahashi N, Karino K, Uchida M, Kono M, Tanaka Y, Hasebe R, Kato M, Amengual O, Arinuma Y, Oku K, Sato W, Tha KK, Yamasaki M, Watanabe M, Atsumi T, Murakami M.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 81(11) ページ: 1564-1575
  • DOI: 10.1136/ard-2022-222566
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cytokine and chemokine multiplex analysis-based exploration for potential treatment and prognostic prediction in large-vessel vasculitis: A preliminary observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe N, Kono M, Kono M, Katsuyama T, Ohmura K, Sato T, Karino K, Fujieda Y, Kato M, Hasebe R, Murakami M, Atsumi T.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 13 ページ: 1066916
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.1066916
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【自己免疫疾患 層別化する新時代へ 臨床検体のマルチオミクス解析、腸内細菌によって見えてきた免 疫経路の全容】(第2章)自己免疫疾患の基盤メカニズムの最新知見 ゲートウェイ反射による自己免疫疾患 の制御(解説) (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上 薫, 西 李依子, 北條 慎太郎, 田中 勇希, 村上 正晃
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 40巻15号 ページ: 2456-2466
• [雑誌論文] 基盤病態としての慢性炎症 IL-6アンプおよびゲートウェイ反射による関節リウマチ発症メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 勇希, 長谷部 理絵, 村上 正晃
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 282(1) ページ: 92-99
• [雑誌論文] 【BBB単なる障壁ではない】 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西 李依子、村上 薫、長谷部 理絵、村上 正晃
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 40(12) ページ: 1544-1548
• [学会発表] 量子技術と神経回路で病気の芽を診て摘む:ムーンショット微小炎症制御プロジェクト (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 量子生命科学会第4回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 量子と神経の力で病気の芽を摘む: ムーンショット微小炎症制御プロジェクトとは (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第37回日本生体磁気学会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による組織特異的炎症性疾患の制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第7回日本骨免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症の診断、治療を量子と神経から切り開く (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 北海道大学認知症研究共同プロジェクト拠点スタートアップ講演会
• [学会発表] ゲートウェイ反射による組織特異的炎症性疾患の誘導機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第43回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による炎症性疾患の制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: リエゾンラボ炎症シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による炎症病態の制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 名大医・生理研合同シンポ
  • 招待講演
• [学会発表] 神経ー免疫機能連関におけるIL-6アンプとゲートウェイ反射の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 中外製薬講演;IL-6ベーシックセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 寝たきりの真犯人「炎症」を極める～炎症性サイトカインと免疫細胞の新知識～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本離床学会
  • 招待講演
• [図書] "分子細胞免疫学第10版 (Celllar and Molecular Immunology 10th edition) 「第15章 免疫」(Chapter 15 - Immunology Tolerance and Autoimmunity) (2022)
  • 著者名/発表者名: Abul K. Abbas (著), Andrew H. Lichtman (著), Shiv Pillai (著), 村上 正晃 (翻訳)
  • 総ページ数: 650
  • 出版者: エルゼビア・ジャパン
  • ISBN: 4860346769
• [図書] いのちの科学の最前線 生きていることの不思議に挑む (2022)
  • 著者名/発表者名: チーム・パスカル
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 朝日新書
  • ISBN: 4022951796