プロテアソーム機能異常により惹起される免疫病態の分子基盤の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19384
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
• 研究分担者: 金澤 伸雄 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (90343227)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• キーワード: プロテアソーム / タンパク質分解 / 自己炎症 / 免疫不全

研究実績の概要

免疫不全と自己炎症を併発する独立した2症例に共通して認められた、プロテアソームサブユニットβ1iのアミノ酸置換を引き起こす遺伝子バリアント（PSMB9 p.G156D）をヘテロで有するマウス（Psmb9 G156Dヘテロ変異マウス）においては、T細胞、B細胞、樹状細胞が減少している一方で、好中球、単球は増加していた。6－8週令においては、B細胞の減少はそれほど顕著ではなかったが、血中免疫グロブリンレベルは低下しており、免疫アジュバントとしてアラムを用いた場合の抗原特異的な抗体価の上昇も全く認められなかった。そこで脾臓からB細胞を調製し、リポ多糖（LPS）あるいはLPS＋IL-4で刺激したところ、ヘテロ変異マウスにおいて、増殖はほぼ正常で免疫グロブリンのクラススイッチも起こっていたが、抗体産生細胞の生成および培養上清中の抗体産生が顕著に低下していた。また、ヘテロ変異マウスの脾臓好中球を解析したところ、数が増加していたが、本来未分化好中球に発現しているはずの転写因子、顆粒生成に関わる酵素などの遺伝子発現が亢進し、成熟好中球に発現しているはずの転写因子などの遺伝子発現が低下していた。さらに、単球を解析したところ、骨髄での分化は正常であったが、脾臓における成熟分化が障害されていた。これらの結果から、Psmb9 G156Dヘテロ変異マウスにおいて、B細胞、好中球、単球の分化障害が生じていることが示唆され、プロテアソームにより制御される免疫担当細胞分化機構の存在が示唆された。

備考

免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群の発見とそのモデルマウスhttps://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/r3/211207/07_menekifuzen.html
COPA症候群（自己炎症性疾患）モデルマウス　https://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/r3/210628/28_seitai.html

研究成果

• [国際共同研究] Yale Univ./Harverd Medical School/Emory Univ.(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Yale Univ./Harverd Medical School/Emory Univ.
  • 他の機関数: 35
• [国際共同研究] Univ. of Melbourne/Australia National Univ./Telethon Kids Institute(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Univ. of Melbourne/Australia National Univ./Telethon Kids Institute
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hostital Cologne(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hostital Cologne
  • 他の機関数: 15
• [国際共同研究] London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] San Raffaele Scientific Institute/ICGEB(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: San Raffaele Scientific Institute/ICGEB
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 10
• [雑誌論文] 免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群. Proteasome-associated autoinflammatory syndrome with immunodeficiency. (2023)
  • 著者名/発表者名: 改正恒康
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 43 ページ: 30-34
• [雑誌論文] Conventional Type 1 dendritic cells in intestinal immune homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: I. Sasaki, T. Kato, H. Hemmi, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, A. Yamamoto, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 13 ページ: 857954
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.857954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparation and Inflammasome Activation of Murine Bone Marrow-Derived and Resident Peritoneal Macrophages. (2022)
  • 著者名/発表者名: I. Sasaki, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 2427 ページ: 95-104
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1971-1_9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 1 conventional dendritic cells maintain and guide the differentiation of precursors of exhausted T cells in distinct cellular niches. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Daehling, A. M. Mansilla, K. Knopper, A. Grafen, D. T Utzschneider, M. Ugur, P. G Whitney, A. Bachem, P. Arampatzi, F. Imdahl, T. Kaisho, D. Zehn, F. Klauschen, N. Garbi, A. Kallies, A.-E. Saliba, G. Gasteiger, S. Bedoui, W. Kastenmuller.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 55 ページ: 656-670
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2022.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct myeloid antigen-presenting cells dictate differential fates of tumor-specific CD8+ T cells in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: A. L. Burrack, Z. C. Schmiechen, M. T. Patterson, E. A. Miller, E. J. Spartz, M. R. Rollins, J. F. Raynor, J. S. Mitchell, T. Kaisho, B. T. Fife, I. M. Stromnes.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 ページ: e151593
  • DOI: 10.1172/jci.insight.151593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The liver contains distinct interconnected networks of CX3CR1+ macrophages, XCR1+ type 1 and CD301a+ type 2 conventional dendritic cells embedded within portal tracts. (2022)
  • 著者名/発表者名: K. English, S. Yang Tan, R. Kwan, L. E Holz, F. Sierro, C. McGuffog, T. Kaisho, W. R Heath, K. Pa MacDonald, G. W McCaughan, D. G Bowen, P. Bertolino.
  • 雑誌名: Immunol Cell Biol 巻: 100 ページ: 394-408
  • DOI: 10.1111/imcb.12559
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Badrinath, MO. Dellacherie, A. Li, S. Zheng, X. Zhang, M. Sobral, JW. Pyrdol, KL. Smith, Y. Lu, S. Haag, H. Ijaz, F. Connor-Stroud, T. Kaisho, G. Dranoff, GC. Yuan, DJ. Mooney, KW. Wucherpfennig.
  • 雑誌名: Nature 巻: 606 ページ: 992-998
  • DOI: 10.1038/s41586-022-04772-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thymic epithelial cells co-opt lineage-defining transcription factors to eliminate autoreactive T cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: D. A Michelson, K. Hase, T. Kaisho, C. Benoist, D. Mathis.
  • 雑誌名: Cell 巻: 85 ページ: 2542-2558
  • DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depletion of cDC1 cells upon immunotherapy of established tumors precludes efficacy. (2022)
  • 著者名/発表者名: A. Teijeira, S. Garasa, C. luri, C. de Andrea, M. Gato, C. Molina, T. Kaisho, A. Cirella, A. Azpilikueta, S. Wculek, J. Egea, I. Olivera, I. Rodriguez, A. Rouzaut, V. Verkhusha, K. Valencia, D. Sancho, P. Berraondo, I. Melero.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 82 ページ: 4373-4385
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spi-B alleviates food allergy by securing mucosal barrier and immune tolerance in the intestine. (2022)
  • 著者名/発表者名: N. Ishihara,Y. Nakamura, K. Yakabe, S. Komiyama, Y. Fujimura, T. Kaisho, S. Kimura, K. Hase.
  • 雑誌名: Front Allergy 巻: 3 ページ: 996657
  • DOI: 10.3389/falgy.2022.996657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tmem45b is essential for inflammation- and tissue injury-induced mechanical pain hypersensitivity. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Tanioku, M. Nishibata, Y. Tokinaga, K. Konno, M. Watanabe, H. Hemmi, Y. Fukuda-Ohta, T. Kaisho, H. Furue, T. Kawamata.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 119 ページ: e2121989119
  • DOI: 10.1073/pnas.2121989119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Androgen-regulated MafB drives cell migration via MMP11-dependent extracellular matrix remodeling in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: M.C. Alcantara, K. Suzuki, AR. Acebedo, D. Kajioka, S. Hirohata,T. Kaisho, Y. Hatano, K. Yamagata, S. Takahashi, G. Yamada.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 105609
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] XCR1+ DCs are critical for T cell-mediated immunotherapy of chronic viral infections. (2022)
  • 著者名/発表者名: E. Domenjo Vila, V. Casella, R. Iwabuchi, E. Fossum, M. Pedragosa, Q. Castellvi, P. Cebollada Rica, T. Kaisho, K. Terahara, G. Bocharov, J. Argilaguet, A. Meyerhans.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 42 ページ: 112123
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112123
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Hypomorphic mutation of Lig4 gene in mice predisposes to intestinal inflammation driven by Th1 cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamashita, T. Kato, H. Kosako, S. Iwabuchi, K. Tanaka, K. Nakashima, I. Sasaki, S. Hashimoto, K. Ohshima, T. Kaisho, T. Sonoki, S. Tamura.
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Model mice of human inborn errors of immunity showing mixed manifestations of aouoinflammation,immunodeficiency and/or autoimmunity. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Kaisho.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] γδT cells in Peyer’s patches acquire the encephalitogenic phenotype through the activation by commensals and exacerbates autoimmune ncephaomyelitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Komiyama, D. Takahashi, T.Kaisho, K. Hase.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Dendritic and T cell abnormalities in an autoinflammatory disease with interstitial lung disease and type 1 interferonopathy caused by a disability of retrongrade protein trafficking. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Kato, I.Sasaki, H. Hemmi, Y. Honda. K. Izawa, R. Nishikomori, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Type 1 conventional dendritic cells of bone marrow assistthe prograession of multiple myeloma and consist of tumor microenvironment in the transplanted Vk*MYC mouse model. (2022)
  • 著者名/発表者名: S.Suzuki, S.Tsuda, T.Takubo, H.Toyoshima, M.Yoshino, T.Kaisho, T.Fukuda, K.Tokoyoda.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] The role of Rnase T2 in macrophage homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: R. Sato, K.Liu, T.Shibata, R.Fukui, K.Hoshino, T.Kaisho, K.Miyake.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた組織常在マクロファージの免疫学的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加治汐梨、佐々木泉、加藤喬、西山奈央子、山本明日美、脇村一輝、北野雅之、改正恒康
  • 学会等名: 第29回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] Activation of type 1 interferon signaling in dendritic cells and T cells of the mouse model of COPA syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: T.Kato, R.Yamasaki, N.W-Nishiyama. I.Sasaki, S.Kaji, K.Murakami, H.Hemmi, Y.Honda, K.Izawa, Y.Otsuki, T.Matsubayashi, R.Nishikomori, T.Kaisho.
  • 学会等名: 第29回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] Lig4遺伝子の低形成性変異を有したマウスは異常Th1細胞による炎症性腸疾患を発症する (2022)
  • 著者名/発表者名: 田村志宜、山下友佑、小浴秀樹、加藤喬、岩淵貞弘、佐々木泉、橋本真一、改正恒康
  • 学会等名: 第6回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [学会発表] Immunotherapy of chronic virus infections: exhausted CD8+ T cell subsets are differentially regulated by XCR1+ DC. (2022)
  • 著者名/発表者名: A.Meyerhans, E.D-Vila, V.Casella, R.Iwabuxhi, E.Fossum, M.Pedragosa, Q.Castellvi, T.Kaisho, K.Terahara, G.Bocharov, J.Argilaguet.
  • 学会等名: The 16th International Symposium on Dendritic Cells 2022
  • 国際学会
• [学会発表] γδT17 cells in Peyer’s patches acquire the encephalitogenic phenotype through the activation by commensals. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Komiyama, D. Takahashi, T. Kaisho, H. Watarai, K. Hase.
  • 学会等名: The 9th Congress of International Human Microbiome Consortium
  • 国際学会