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2022 年度 実績報告書

炎症を背景とした腫瘍形成における線維芽細胞リモデリングの解析

研究課題

研究課題/領域番号 21K19407
研究機関大阪大学

研究代表者

菊池 章  大阪大学, 感染症総合教育研究拠点, 特任教授(常勤) (10204827)

研究分担者 松本 真司  大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20572324)
研究期間 (年度) 2021-07-09 – 2023-03-31
キーワードWnt5a / 線維芽細胞 / 大腸炎 / 大腸がん / 1細胞シーケンス / TGFβ
研究実績の概要

令和3年度は、マウス大腸がんの病態形成過程において誘導されるがん関連線維芽細胞(CAF, cancer-associated fibroblast)サブセットのうち、Wnt5a依存的に維持されるものとしてtumor-promoting CAF ( tCAF)を同定した。令和4年度は、tCAFが維持される機構について、1細胞RNAシーケンスの結果をもとに軌道解析を行ったところ、tCAFは正常線維芽細胞サブセットの一つであるNormal fibroblast 2 (Norm2)に由来することが判明した。また、Norm2からtCAFへと遷移する過程で、Norm2を規定する要素として同定したPPARシグナルが減弱した。tCAFではTGFβシグナルが活性化していて、PPARシグナルを抑制することにより、tCAFらしさを維持している可能性が示された。さらにWnt5aが欠失すると、tCAFにおいてTGFβシグナルは減弱したことから、Wnt5aがTGFβ/PPARシグナル軸の制御を介して、CAFのアイデンティティー維持に寄与していることが明らかになった。Wnt5a発現線維芽細胞は正常組織では大腸陰窩の底部に限局しているが、がん化の過程で大腸粘膜全層に広がりtCAFと近接しており、空間的な相互作用の強さも示唆された。
一方、がんに至る過程で大腸組織は炎症病態を介するが、Wnt5a発現線維芽細胞の一部は炎症誘導性の線維芽細胞サブタイプinflammatory fibroblast (Inf2)に移行し、TGFβ1を強く発現したことから、tCAF活性化のトリガーはInf2に由来すると考えられた。以上より、炎症から腫瘍に至る病態において、Wnt5a発現線維芽細胞を中心とした線維芽細胞集団の時空間的リモデリングの制御機構を明らかにできたと考える。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] DKK1‐CKAP4 signal axis promotes hepatocellular carcinoma aggressiveness2023

    • 著者名/発表者名
      Kosuke Iguchi, Ryota Sada, Shinji Matsumoto, Hirokazu Kimura, Yoh Zen, Masayuki Akita, Hidetoshi Gon, Takumi Fukumoto, Akira Kikuchi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/cas.15743

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CKAP4 is a potential exosomal biomarker and therapeutic target for lung cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Nagoya, Ryota Sada, Hirokazu Kimura, Hideki Yamamoto, Koichi Morishita, Eiji Miyoshi, Eiichi Morii, Yasushi Shintani, Akira Kikuchi
    • 雑誌名

      Translational Lung Cancer Research

      巻: 12 ページ: 408~426

    • DOI

      10.21037/tlcr-22-571

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dickkopf signaling, beyond Wnt-mediated biology2022

    • 著者名/発表者名
      Akira Kikuchi, Shinji Matsumoto, Ryota Sada
    • 雑誌名

      Seminars in Cell & Developmental Biology

      巻: 125 ページ: 55~65

    • DOI

      10.1016/j.semcdb.2021.11.003

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Wnt5aはがん微小環境において線維芽細胞のサブタイプを制御することで腫瘍増殖を促進する2022

    • 著者名/発表者名
      原田 昭和, 菊池 章
    • 学会等名
      第81回 日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 肺がんにおけるDKK1-CKAP4シグナルと抗CKAP4抗体の有用性2022

    • 著者名/発表者名
      名越 章裕, 佐田 遼太, 木村 公一, 山本 英樹, 新谷 康, 菊池 章
    • 学会等名
      第81回 日本癌学会学術総会
  • [学会発表] GREB1を軸とした小児固形がん発症シグナルの解明2022

    • 著者名/発表者名
      原田 昭和, 松本 真司, 菊池 章
    • 学会等名
      第95回 日本生化学会大会
  • [学会発表] GREB1 drives HNF4α-dependent oncogenic transcription and tumor growth in Wnt signal-activated hepatocellular carcinoma.2022

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto S, Harada A, Kikuchi A.
    • 学会等名
      Wnt Meeting2022
    • 国際学会
  • [学会発表] Wnt5a regulates cellular state of specific subtype of fibroblast and accelerates tumor progression.2022

    • 著者名/発表者名
      Harada A, Harada T, Yasumizu Y, Kikuchi A.
    • 学会等名
      Wnt Meeting2022
    • 国際学会
  • [学会発表] ホルモン非依存性悪性腫瘍におけるGREB1の発現制御機構2022

    • 著者名/発表者名
      菊池 章, 松本 真司, 新澤 康英, 原田 昭和
    • 学会等名
      第45回 日本分子生物学会年会
  • [学会発表] AOM/DSS大腸がんマウスモデルにおいて、Wnt5aは線維芽細胞サブタイプを制御する2022

    • 著者名/発表者名
      原田 武志, 原田 昭和, 香山 尚子, 佐藤 朗, 菊池 章
    • 学会等名
      第45回 日本分子生物学会年会
  • [学会発表] GREB1によるHNF4αを介したWntシグナル活性化型肝細胞がんの増殖制御機構2022

    • 著者名/発表者名
      松本 真司, 原田 昭和, 瀬田 みなみ, 権 英寿, 福本 巧, 菊池 章
    • 学会等名
      第45回 日本分子生物学会年会
  • [備考] 大阪大学大学院 医学系研究科 分子病態生化学

    • URL

      https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/index.html

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公開日: 2023-12-25  

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