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がん細胞は外的・内的なストレスに対応して細胞の代謝系を変更することで増殖や生存に適切な環境を取得する能力を持つ。申請者らはがんの治療抵抗性にはシスチン代謝に基づくレドックス制御が深く関与することを見出し、シスチントランスポーターの阻害や、過酸化脂質から産生される毒性アルデヒド誘導など、レドックス制御ネットワークを妨害することが腫瘍特異的な治療法になることを発見し、xCT阻害剤とALDH阻害剤の併用が様々な臓器由来の治療抵抗性がん細胞に有効であることを明らかにした。しかし、細胞によってはメチオニン代謝を利用することでxCT阻害剤とALDH阻害剤の併用による細胞死を回避する能力があることを先行研究によって見出したので、独自に作製したシスチントランスポーター阻害剤に対する抵抗性がん細胞を用いて、そのメチオニン代謝と遺伝子のメチル化を網羅的に調べた。その結果、治療抵抗性細胞ではメチオニン代謝が亢進し、特異的な遺伝子が高度にメチル化を受けていることが分かった。更に、高度にメチル化を受けている遺伝子の上位にALDH代謝に関連するものがリストアップされており、メチオニン代謝を高めることでレドックス制御を強めると同時にALDHによる解毒作用を高め、細胞死を回避している可能性がある考えられた。今後は治療抵抗性細胞のメチオニン代謝をモニターできるシステムを構築し、xCT阻害剤とALDH阻害剤の併用治療の効果と比較する研究を進める予定である。
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