研究課題
本研究の背景として、慢性腎臓病（CKD）の増悪因子の一つである糖尿病の新規治療薬の中には、糖/脂質代謝リプログラミングによる臓器保護効果を示すものが散見される。この臨床所見から、エネルギー代謝制御の臓器保護効果の意義、ひいてはオルガネラ機能、オルガネラ間相互作用による代謝恒常性のメカニズム、その破綻による新規病因論の解明が重要であることがわかってきた。そこで本研究は、小胞体、ミトコンドリアなどのオルガネラ研究を発展させ、オルガネラコンタクトサイト、特にmitochondria-associated membrane (MAM) に着目し、それらの腎臓における分子生物学的活性、腎臓細胞障害(代謝変動、炎症・線維化)との関連性などを解明することを目標とした。我々はこれまでに、１）糖尿病性腎臓病（DKD）の患者、及びDKD疾患モデルラット血漿・尿検体を用いたマルチオミックス解析によって、DKD増悪進行のバイオマーカーとしてリゾリン脂質を見いだし、２）リゾリン脂質の尿細管間質領域内蓄積が腎機能低下速度と正の相関を示し、尿細管細胞内に蓄積したリゾリン脂質はMAMの形成を低下させ、その分子機序としてエネルギー代謝変動、特に小胞体ストレスやミトコンドリアストレスを伴う事を見いだした。また、３）尿細管の病態形成において、MAM形成関連分子群の発現が有意に変化し、それによって、MAM形成の低下、オルガネラ機能障害、ひいては細胞死や炎症の原因になることを見いだした。一連の腎臓におけるオルガネラ研究、特にオルガネラコンタクトサイト研究の成果は、尿細管細胞恒常性、あるいは病態形成メカニズムを新たな視点から理解し、革新的な腎臓病病因論の確立に繋がることが期待される。
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http://www.todai-ckd.com
