細胞老化から解く、真のTDP-43プロテイノパチー分子機構への挑戦

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19442
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 加藤 泰介 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30598496)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• キーワード: TDP-43プロテイノパチー / 細胞質封入体 / 封入体シード / 細胞質核酸 / 細胞老化 / DNA損傷

研究成果の概要

TDP-43細胞質封入体はTDP-43プロテイノパチーにおける神経変性の原因であると推定されているが、未だにその機構が明らかになっていない。本研究はTDP-43細胞質封入体の形成メカニズムとして細胞老化の関与を疑い、細胞老化に伴って生じる細胞質漏出核酸が封入体形成のシードとなる可能性を探った。本研究の成果として、TDP-43封入体形成は細胞老化誘導法選択的に誘導され、放射線照射法によって強く誘導されること、細胞質二本鎖DNA分子がTDP-43封入体と高度に共局在すること、そして、細胞老化に伴う反復配列を含む漏出DNA分子とTDP-43封入体形成との関連を示唆するデータを得ることに成功した。

自由記述の分野

分子病態学

研究成果の学術的意義や社会的意義

TDP-43がALS・FTLDなどの封入体構成成分であることが2006年に同定されて以降、未だにTDP-43細胞質封入体の形成機構が不明のままである。理由は、人為的発現操作なしでこれを再現できるモデルがなかったためである。申請者が解析に用いた本研究のモデルでは、外部からの遺伝子導入を介さずに、内在性因子の変動のみでTDP-43プロテイノパチーが再現されている。この現象のメカニズムの解明は、これまで世界中で用いられてきた古典的な人工モデル体型を再編する可能性があり、その制御はTDP-43プロテイノパチーの画期的な治療標的の提案に繋がることとなる。