アルツハイマー病の変性はどこから始まり記憶障害はどのように引き起こされるのか？

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19447
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 澤本 伸克 京都大学, 医学研究科, 教授 (90397547)
• 研究分担者: 綾木 孝 京都大学, 医学研究科, 助教 (60749555)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• キーワード: 7テスラMRI / 嗅内野 / 側頭葉皮質 / マイネルト基底核 / アミロイドβ / タウ

研究実績の概要

アルツハイマー病(AD: Alzheimer disease)では剖検脳の解析に基づいて、「神経変性は嗅内野など側頭葉皮質から始まり、マイネルト基底核のコリン作動性神経に変性が進展することで記憶障害を発症する」いう考えが有力視されてきた。しかし、生前の認知機能が正常とされた高齢者の剖検脳の解析でマイネルト基底核の変性が指摘され、「変性はマイネルト基底核から始まり、この変性だけでは記憶障害は発症しない」という対立する考えも提案されている。この論争に決着がつかないのは、剖検脳の解析に基づくために症候との対応が容易でなく、経時的な変化の評価ができないためである。我々は7テスラ超高磁場Magnetic resonance imaging (MRI)を用いて、剖検脳の肉眼解析に匹敵する、あるいは上回る高感度・高解像度の画像評価を行う。本研究では、脳アミロイドβ(Aβ)陰性の健常高齢者、記憶は保たれるがAβ陽性のAD高リスク被験者、Aβ陽性の軽度認知機能障害患者を対象として、7テスラMRIによるマイネルト基底核と側頭葉皮質の超高感度・高解像度撮像と症候評価を経時的に行い、横断及び縦断評価によって、脳領域の変性と発症の相関を明らかにすることに挑戦する。神経変性疾患では、異常タンパク質が細胞間を伝播することによって変性が一定の様式で進展するという仮説が受け入れられつつある。異常タンパクを除去する根本的治療が開発できれば「変性がどこから始まってどのように広がるのか、変性の広がりと臨床症候はどう対応するのか」は治療介入時期の決定に必須の情報となる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

非侵襲的脳画像の進歩によって、ヒトの大脳皮質の理解は大きく進展したが、皮質下核の理解は大きく遅れをとっている。その中でもマイネルト基底核は、認知症の主な原因であるAD、そしてびまん性レヴィ小体型認知症(DLB: Dementia with Lewy bodies)の両者で病態の鍵になると考えられているにもかかわらず、解明は進んでいない。令和3年度に我々は、7テスラMRIの強みを生かして生体脳でマイネルト基底核を計測するため、定量的磁化率マッピング(QSM: Quantitative susceptibility mapping)の開発を行った。そして、超高感度・高解像度撮像によって、ミエリンが豊富な白質に囲まれたマイネルト基底核の細胞群と考えられる構造物を検出した。さらに、先行研究で報告されている側頭葉皮質の神経変性を高感度に検出するMPRAGE (Magnetization prepared rapid gradient echo)技術 (Giovanni B et al., Nat Rev Neurol 2011)の導入を行った。今年度は、正常コントロールとして記憶検査が正常かつ髄液あるいは脳アミロイドポジトロン断層法でAβ陰性が確認されている健常高齢被験者、記憶は保たれるがAβ陽性のAD高リスク被験者、Aβ陽性の軽度認知機能障害患者を対象として撮像を行った。被験者は今後追跡して、MRIと記憶検査の再評価を行う予定としている。

今後の研究の推進方策

本研究計画の1年目（令和3年度）に実施した第1ステップで、最新の7テスラMRIの強みを生かした定量的磁化率マッピング(QSM: Quantitative susceptibility mapping)の開発と、MPRAGE (Magnetization prepared rapid gradient echo)技術の導入によって、生体脳の超高感度・高解像度撮像を実現した。今年度2年目（令和4年度）は第2ステップとして、臨床研究に参加した健常ボランティア及び京大脳神経内科外来にもの忘れで受診した患者のうち、正常コントロールとして記憶検査が正常かつ髄液あるいは脳アミロイドポジトロン断層法でAβ陰性が確認されている健常高齢被験者、記憶は保たれるがAβ陽性のAD高リスク被験者、Aβ陽性の軽度認知機能障害患者をリクルートして撮像を実施した。今後、これらの被験者を追跡してMRIと記憶検査の再評価を行う。本研究構想では、個体内の変性進展の時間的・空間的プロセスを、生体脳の観察によって解明することに挑戦する。神経変性の進展に複数パターンが存在するなど、剖検脳の横断的研究によって明らかにすることが困難な場合でも、生体脳の縦断的研究が解明を可能にすることが期待される。また、臨床症候の発症時期と、その原因となる神経変性の相関を明らかにするために、AD高リスクの生きた患者の生体脳の観察を行う意義は大きい。

次年度使用額が生じた理由

撮像法開発を前倒しし、被験者撮像が後に実施することにしたため、謝金などが残となった。令和5年度に執行する予定としている。

研究成果

• [雑誌論文] Altered functional connectivity associated with striatal dopamine depletion in Parkinson's disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shima A, Inano R, Tabu H, Okada T, Nakamoto Y, Takahashi R, Sawamoto N. Altered functional connectivity associated with striatal dopamine depletion in Parkinson's disease.
  • 雑誌名: Cereb Cortex Commun. 巻: 4 ページ: tgad004.
  • DOI: 10.1093/texcom/tgad004. eCollection 2023.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in Distributed Motor Network Connectivity Correlates With Functional Outcome After Surgical Resection of Brain Tumors. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamao Y, Sawamoto N, Kunieda, T, Inano R, Shibata S, Kikuchi T, Arakawa Y, Yoshida K, Matsumoto R, Ikeda A, Takahashi R, Fukuyama H, Miyamoto S.
  • 雑誌名: Neurosurgery Practice. 巻: 4 ページ: e00028.
  • DOI: 10.1227/neuprac.0000000000000028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder in Japan: An observational study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa N, Murata M, Hatano T, Mukai Y, Saitoh Y, Sakamoto T, Hanakawa T, Kamei Y, Tachimori H, Hatano K, Matsuda H, Taruno Y, Sawamoto N, Kajiyama Y, Ikenaka K, Kawabata K, Nakamura T, Iwaki H, Kadotani H, Sumi Y, Inoue Y, Hayashi T, Ikeuchi T, Shimo Y, Mochizuki H, Watanabe H, Hattori N, Takahashi Y, Takahashi R
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: 103 ページ: 129-135.
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2022.08.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraoperative cone-beam CT with metal artifact reduction for assessment of the electrode position and the intracranial structures during deep brain stimulation procedure. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki T, Kikuchi T, Otani K, Mitsuno Y, Yamao Y, Sawamoto N, Takahashi R, Miyamoto S.
  • 雑誌名: Acta Neurochir (Wien). 巻: 164 ページ: 2309-2316.
  • DOI: 10.1007/s00701-022-05313-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroimaging at 7 Tesla: a pictorial narrative review. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Fujimoto K, Fushimi Y, Akasaka T, Thuy DHD, Shima A, Sawamoto N, Oishi N, Zhang Z, Funaki T, Nakamoto Y, Murai T, Miyamoto S, Takahashi R, Isa T.
  • 雑誌名: Quant Imaging Med Surg. 巻: 12 ページ: 3406-3435.
  • DOI: 10.21037/qims-21-969.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Motor Progression and Nigrostriatal Neurodegeneration in Parkinson Disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Shima A, Kambe D, Nishida A, Wada I, Sakamaki H, Yoshimura K, Terada Y, Sakato Y, Mitsuhashi M, Sawamura M, Nakanishi E, Taruno Y, Yamakado H, Fushimi Y, Okada T, Nakamoto Y, Takahashi R, Sawamoto N.
  • 雑誌名: Ann Neurol. 巻: 92 ページ: 110-121.
  • DOI: 10.1002/ana.26373.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insertable inductively coupled volumetric coils for MR microscopy in a human 7T MR system. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Handa S, Ding B, Urayama SI, Fujimoto K, Shima A, Yoshii D, Ayaki T, Sawamoto N, Takahashi R, Onoe H, Isa T, Petropoulos L.
  • 雑誌名: Magn Reson Med. 巻: 87 ページ: 1613-1620.
  • DOI: 10.1002/mrm.29062.
  • 査読あり
• [学会発表] Longitudinal cerebrospinal fluid data and basal forebrain atrophy in de novo Parkinson's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒巻 春日, 月田 和人, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Iron deposition in the nigro-striatal system in Multiple System Atrophy : a 7 tesla MRI study (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂戸 勇介, 島 淳, 神辺 大輔, 古川 公嗣, 西田 聖, 吉村 賢二, 和田 一孝, 酒巻 春日, 寺田 祐太, 武田 清明, 山門 穂高, 樽野 陽亮, 木下 久徳, 石本 智之, Thuy Dinh Ha Duy, 藤本 晃司, 岡田 知久, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Susceptibility of nigrosome-1 measured by 7 tesla MRI in the early and advanced Parkinson's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 島 淳, 古川 公嗣, 神辺 大輔, 西田 聖, 酒巻 春日, 吉村 賢二, 和田 一孝, 寺田 祐太, 坂戸 勇介, 山門 穂高, 樽野 陽亮, 中西 悦郎, 澤村 正典, Thuy Dinh Ha Duy, 藤本 晃司, 伏見 育崇, 岡田 知久, 中本 裕士, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Psychosis spectrum in Parkinson's Disease without amyloid pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺田 祐太, 島 淳, 武田 清明, 坂戸 勇介, 酒巻 春日, 西田 聖, 吉村 賢二, 和田 一孝, 神辺 大輔, 古川 公嗣, 澤村 正典, 中西 悦郎, 樽野 陽亮, 山門 穂高, 後藤 和也, 葛谷 聡, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Frontal dependent memory decline in a group of patients with Parkinson disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田 一孝, 島 淳, 神辺 大輔, 古川 公嗣, 酒巻 春日, 西田 聖, 吉村 賢二, 坂戸 勇介, 寺田 祐太, 武田 清明, 山門 穂高, 樽野 陽亮, 中西 悦郎, 澤村 正典, 岡田 知久, 伏見 育崇, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Analysis of CSF Alzheimer's disease biomarkers in Parkinson's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤 和也, 葛谷 聡, 島 淳, 武田 清明, 和田 一孝, 寺田 祐太, 酒巻 春日, 坂戸 勇介, 吉村 賢二, 西田 聖, 澤本 伸克, 髙橋 良輔
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Measurement of Freezing of Gait (FoG) based on motion trend assessments (2022)
  • 著者名/発表者名: 西田 聖, 吉村 賢二, 和田 一孝, 酒巻 春日, 坂戸 勇介, 武田 清明, 島 淳, 松橋 眞生, 高橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] 7T-MRI画像を用いたMSA患者のトラクトグラフィー (2022)
  • 著者名/発表者名: 横井 秀平, 西田 聖, 坂戸 勇介, 島 淳, 吉村 賢二, 和田 一孝, 酒巻 春日, 寺田 祐太, 武田 清明, 石本 智之, 樽野 陽亮, 山門 穂高, Ha-duy-thuy Dinh, 岡田 知久, 澤本 伸克, 高橋 良輔
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] 7tesla MRIと分子イメージングによるパーキンソン病の病態解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 澤本 伸克
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会
• [学会発表] Modulation of coherence between the cortex and subthalamic nucleus by deep brain stimulation in Parkinson disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Terada Y, Shima A, Takeda K, Sakato Y, Sakamaki H, Nishida A, Yoshimura K, Wada I, Sawamura M, Nakanishi E, Yamakado H, Kawamura Y, Tatsuoka Y, Mimura N, Kobayashi K, Usami K, Matsuhashi M, Kikuchi T, Ikeda A, Takahashi R, Sawamoto N.
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会