インプリンティング疾患の異常高メチル化が境界領域を超えて伸展する分子機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19451
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 副島 英伸 佐賀大学, 医学部, 教授 (30304885)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• キーワード: インプリンティング制御領域 / DNAメチル化 / SOX2/OCT4 / CTCF / 過成長

研究実績の概要

マウスICR1をモデルとして、DNAメチル化の伸展をブロックする境界領域の特徴を明らかにし、DNAメチル化伸展の分子機構を解明することを目的とした。マウスの母性アレルICR1のSOX2/OCT4結合部位（SO）と４ヶ所のCTCF結合部位（CTS1-4）に変異を導入した変異マウスパネルを作成した。これまでに樹立した系統（mSO、mSO+CTS3（mSOC3）、mSO+CTS4（mSOC4）、ΔCTS3（ΔC3）、ΔCTS4（ΔC4））に加えて、ΔCTS3+ΔCTS4（ΔC3+C4）、mSO+CTS1（mSOC1）、mSO+CTS2（mSOC2）、ΔCTS1、ΔCTS2の５系統を樹立し、計１０系統の変異マウスパネルを得た。これらのマウスの表現型（過成長）を解析したところ、mSOC3、mSOC4、ΔC3+C4に過成長を認め、その頻度はmSOC3が最も高く、mSOC4とΔC3+C4は低頻度であった。DNAメチル化に関しては、mSOC3でICR1全域の高度な高メチル化が生じ、Igf2の両アレル発現とH19の発現低下を認めた。mSOC4とΔC3+C4は、高メチル化の程度が軽度で範囲も狭いものの、Igf2両アレル発現とH19発現低下を認めた。さらに、クロマチン免疫沈降解析の結果から、mSOC3ではすべてのCTSへのCTCFとコヒーシンの結合が大幅に低下していたのに対して、mSOC4ではCTCFの結合はわずかに低下したのみで、コヒーシンの結合はほとんど変化しなかった。以上より、ICR1全域へDNAメチル化が進展するための鍵となる部位はSOとC3であり、これらの領域にSOX2/OCT4およびCTCFが結合できなくなると高メチル化およびクロマチン構造が変化し、過成長を惹起させる遺伝子発現変化が生じることが強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Possible regulation of ganglioside GD3 synthase gene expression with DNA methylation in human glioma cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yurie、Higashimoto Ken、Ohkawa Yuki、Soejima Hidenobu、Kaneko Kei、Ohmi Yuhsuke、Furukawa Keiko、Furukawa Koichi
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 0 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1007/s10719-023-10108-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Donor cord blood aging accelerates in recipients after transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Onizuka Makoto、Imanishi Tadashi、Harada Kaito、Aoyama Yasuyuki、Amaki Jun、Toyosaki Masako、Machida Shinichiro、Kikkawa Eri、Yamada Sanetoshi、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro、Higashimoto Ken、Soejima Hidenobu、Ando Kiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 2603
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29912-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] エピジェネティクス (2023)
  • 著者名/発表者名: 原聡史、副島英伸
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 94 ページ: 346-352
• [雑誌論文] A novel role of helix‐loop‐helix transcriptional factor Bhlhe40 in osteoclast activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirata Hirohito、Kamohara Asana、Murayama Masatoshi、Nishioka Kenichi、Honda Hiroaki、Urano Yasuteru、Soejima Hidenobu、Oki Shinya、Kukita Toshio、Kawano Shunsuke、Mawatari Masaaki、Kukita Akiko
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 237 ページ: 3912～3926
  • DOI: 10.1002/jcp.30844
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant hypomethylation at imprinted differentially methylated regions is involved in biparental placental mesenchymal dysplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki Saori、Higashimoto Ken、Hidaka Hidenori、Ohtsuka Yasufumi、Aoki Shigehisa、Mishima Hiroyuki、Yoshiura Koh-ichiro、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro、Yatsuki Hitomi、Hara Satoshi、Ohba Takashi、Katabuchi Hidetaka、Soejima Hidenobu
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 14 ページ: 64
  • DOI: 10.1186/s13148-022-01280-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Placental Mesenchymal Dysplasia and Beckwith?Wiedemann Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Soejima Hidenobu、Hara Satoshi、Ohba Takashi、Higashimoto Ken
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 5563～5563
  • DOI: 10.3390/cancers14225563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann症候群とSotos症候群． (2022)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸．
  • 雑誌名: 周産期医学 巻: 52 ページ: 755-759
• [学会発表] いまさら聞けないエピゲノム (2022)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Aberrant hypomethylation of imprinted differentially methylated regions is involved in biparental placental mesenchymal dysplasia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Higashimoto K, Hidaka H, Ohtsuka Y, Aoki S, Mishima H, Yoshiura KI, Nakabayashi K, Hata K, Yatsuki H, Hara S, Ohba T, Katabuchi H, Soejima H.
  • 学会等名: European Society of Human Genetics 2022 Hybrid Conference.
  • 国際学会
• [学会発表] 両親性間葉性異形成胎盤におけるインプリントDMRのメチル化異常． (2022)
  • 著者名/発表者名: 青木早織、東元健、三嶋博之、吉浦孝一郎、中林一彦、秦健一郎、原聡史、大場隆、片渕秀隆、副島英伸．
  • 学会等名: 第15回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 母由来微小欠失によるH19DMR高メチル化を示したBeckwith-Wiedemann症候群の兄弟例． (2022)
  • 著者名/発表者名: 山西恵、豊福彩、西松謙一、山本美紗子、大西佑実、春日摩耶、平山貴裕、日野麻世、山西優紀夫、横山玲子、山村省吾、坂田晴美、吉田隆昭、東元健、副島英伸．
  • 学会等名: 第８回日本産科婦人科遺伝診療学会学術講演会
• [学会発表] A case of Beckwith-Wiedemann syndrome with ACTH-independent Cushing's syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Yagi, Tomohiko Sato, Ken Higashimoto, Hidenobu Soejima, Kiminori Terui.
  • 学会等名: 第55回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] 両親性間葉性異形成胎盤におけるインプリントDMRのメチル化異常． (2022)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸、青木早織、東元健、三嶋博之、吉浦孝一郎、中林一彦、秦健一郎、原聡史、大場隆、片渕秀隆．
  • 学会等名: 第30回日本胎盤学会学術集会
• [学会発表] マウス母性H19-ICRにおける高メチル化異常の範囲と表現型との関連性． (2022)
  • 著者名/発表者名: 原聡史、松久葉一、北嶋修司、八木ひとみ、東元健、副島英伸．
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 両親性間葉性異形成胎盤におけるインプリントDMRのメチル化異常． (2022)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸、青木早織、東元 健、三嶋博之、吉浦孝一郎、中林一彦、秦 健一郎、原 聡史、大場 隆、片渕秀隆．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [学会発表] 希少遺伝性疾患ゲノム診断率向上に向けてのDNAメチル化キャプチャーシーケンス法の開発． (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川慶太、中林一彦、河合智子、青砥早希、春日義史、副島英伸、岡本伸彦、田中 守、秦 健一郎．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [学会発表] 先天性腫瘍を発症したBeckwith-Wiedemann症候群の1例． (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤和彦、石山永美、田中龍彦、小林明恵、神尾卓哉、工藤耕、照井君典、東元健、副島英伸．
  • 学会等名: 第52回青森県周産期医療研究会
• [図書] Methods in Molecular Biology (volume 2577), Epigenomics Methods and Protocols. (2022)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto K, Hara S, Soejima H.
  • 総ページ数: 296
  • 出版者: Humana Press
  • ISBN: 978-1-0716-2723-5
• [備考] 佐賀大学医学部分子生命科学講座分子遺伝学・エピジェネティクス分野
  • URL: http://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/index.htm