自己組織化に依存しない多細胞人工発癌オルガノイドモデルの開発と細胞連関解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19476
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)
• 研究分担者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444) ; 岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• キーワード: ヒトiPS細胞 / 肝細胞オルガノイド

研究実績の概要

発癌や病態形成には、標的細胞における後天的遺伝子異常の蓄積と、組織微小環境を構築する各細胞との細胞連関が関与すると考えられるが、肝臓においてはこの解析をin vitroで可能とする長期培養可能なヒト生理的成熟肝細胞株は存在しない。さらに生理的な培養肝細胞に遺伝子改変群を加えかつ構成細胞の均質化と定量化が可能な多細胞培養体がないために十分な知見は得られていない。本課題では1)長期培養可能なより生理的なヒト成熟肝細胞株の樹立し、2)これに病態形成に関わる後天的遺伝子変異群を順次導入することによる、発癌過程をプロスペクティブに再現しうる人工的発癌モデルの構築を行い、その機能を分析した。ヒトiPS細胞を肝細胞系譜細胞に誘導し、種々の培養条件の探索を行った結果、肝細胞の形質を保持しつつ長期培養可能な肝細胞オルガノイドの三次元培養法を確立した。得られた肝細胞オルガノイドについて形態学的、網羅的遺伝子発現解析、および一細胞解析等を用いて分析し、本オルガノイドの肝細胞としての形質を明らかとし、本オルガノイドの成立に寄与する分子機構を明らかとした。また、ヒトiPS細胞においてゲノム編集を行い、肝癌の臨床検体で認められたゲノム情報をプロスぺクティブに再現する遺伝子改変ヒトiPS細胞を樹立し、肝細胞系譜細胞に分化誘導した際の形質を解析し、特に宿主へのウイルスゲノムが挿入が関与することで、宿主遺伝子のエピゲノム制御の攪乱が生じ、癌化の初期段階に関わることを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative measurements of M2BPGi depend on liver fibrosis and inflammation (2024)
  • 著者名/発表者名: Uojima Haruki, Yasuhiro Asahina, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00535-024-02100-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of immune‐related adverse events in patients with hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab plus bevacizumab (2024)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Keito, Yasuhiro Asahina, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jgh.16532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of prognosis and background liver disease in non-advanced hepatocellular carcinoma in two decades (2024)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Shun、Asahina Yasuhiro、Murakawa Miyako、Azuma Seishin、Inada Kento、Mochida Tomohiro、Watakabe Keiya、Shimizu Taro、Tsuchiya Jun、Miyoshi Masato、Kawai-Kitahata Fukiko、Nitta Sayuri、Takahashi Marie、Fujioka Tomoyuki、Kishino Mitsuhiro、Anzai Tatsuhiko、Kakinuma Sei、Nakagawa Mina、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 19 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0297882
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of C‐reactive protein in unresectable hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab and bevacizumab (2024)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Shun, Asahina Yasuhiro, et al.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.14001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis B surface antigen reduction is associated with hepatitis B core-specific CD8+ T cell quality (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahama Shokichi、Yoshio Sachiyo、Masuta Yuji、Murakami Hirotomo、Sakamori Ryotaro、Kaneko Shun、Honda Takashi、Murakawa Miyako、Sugiyama Masaya、Kurosaki Masayuki、Asahina Yasuhiro、Takehara Tetsuo、Appay Victor、Kanto Tatsuya、Yamamoto Takuya
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1257113
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Posttreatment liver function, but not baseline liver function stratifies patient survival after direct-acting antiviral treatment in decompensated cirrhosis with hepatitis C virus (2023)
  • 著者名/発表者名: Tahata Yuki, Yasuhiro Asahina, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 ページ: 1211～1221
  • DOI: 10.1007/s00535-023-02039-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] New chemiluminescent enzyme immunoassay for quantitative measurement of Mac-2 binding protein glycosylation isomer in chronic liver disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Uojima Haruki, Yasuhiro Asahina, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 ページ: 1252～1260
  • DOI: 10.1007/s00535-023-02043-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Utility of Comprehensive Genomic Profiling in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishido Shun, Yasuhiro Asahina, et al.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 ページ: 719～719
  • DOI: 10.3390/cancers15030719
  • 査読あり
• [雑誌論文] The early neutrophil-committed progenitors aberrantly differentiate into immunoregulatory monocytes during emergency myelopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Naoki, Yasuhiro Asahina, et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 ページ: 112165～112165
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Shun、Asahina Yasuhiro、Nakagawa Mina、Murakawa Miyako、Miyazaki Yasunari、Asakage Takahiro、Fukuda Shohei、Namiki Takeshi、Kano Yoshihito、Nagata Masashi、Tsuchiya Jun、Miyoshi Masato、Kitahata‐Kawai Fukiko、Nitta Sayuri、Itsui Yasuhiro、Kakinuma Sei、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 53 ページ: 450～459
  • DOI: 10.1111/hepr.13878
  • 査読あり
• [学会発表] Association of metabolic abnormalities with HCC development and survival in CHC patients after SVR. (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Murakawa M, Miyoshi M, Kaneko S, Kawai-Kitahata F, Nitta F, Kakinuma S, Asahina Y, Okamoto R.
  • 学会等名: APASL 2024
  • 国際学会
• [学会発表] Factors associated with HCC development and patients’ survival in patients with an SVR. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Murakawa M, Miyoshi M, Kaneko S, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Kakinuma S, Asahina Y and Okamoto R.
  • 学会等名: JSH Single topic conference, 2023
  • 国際学会
• [学会発表] PORTAL HYPERTENSION MANIFESTATIONS OF CROHN'S DISEASE. (2023)
  • 著者名/発表者名: Watakabe K, Kaneko S, Asahina Y, Murakawa M, Suzuki T, Hayakaw, Y, Inad, K, Mochida T, Shimizu T, Tsuchiya J, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Takenaka K, Fujii T, Kakinuma S, Nakagawa M, Okamoto R.
  • 学会等名: AASLD Liver Meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] EFFICACY AND SAFETY OF siRNA JNJ-73763989, CAPSID ASSEMBLY MODULATOR JNJ-56136379, NUCLEOS(T)IDE ANALOG (NA), AND PEGYLATED INTERFERON ALPHA-2a (PEGIFN-α2a) FOR TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B (CHB): WEEK 24 RESULTS FROM THE PHASE 2 PENGUIN STUDY. (2023)
  • 著者名/発表者名: Gane EJ, Janczewska E, Takehara T, Chuang WL, Peng CY, Hlebowicz M, Asahina Y, Chang TT, Kalmeijer R, Jezorwski J, Lenz O, Kakuda TN, Verbinnen T, Pehlivanov N, Anastasiou Z, Biermer M.
  • 学会等名: AASLD Liver Meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 再生医療への応用に向けたヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイド長期培養系の確立． (2023)
  • 著者名/発表者名: 志水 太郎, 三好 正人, 朝比奈 靖浩．
  • 学会等名: 第27回日本肝臓学会大会
• [学会発表] B型肝炎ウイルスゲノムのMLL4領域へのintegrationによる発癌プロセスの解析． (2023)
  • 著者名/発表者名: 土屋 淳, 柿沼 晴, 朝比奈 靖浩
  • 学会等名: 第27回日本肝臓学会大会
• [学会発表] SVR後の肝発癌および生命予後リスク因子の解析. (2023)
  • 著者名/発表者名: 村川 美也子, 中川 美奈, 朝比奈 靖浩．
  • 学会等名: 第27回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 肝星細胞におけるTNFAIP3の機能解析． (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡壁 慶也, 三好 正人, 柿沼 晴, 稲田 賢人, 持田 知洋, 志水 太郎, 土屋 淳, 金子 俊, 北畑 富貴子, 新田 沙由梨, 村川 美也子, 井津井 康浩, 中川 美奈, 朝比奈 靖浩, 岡本 隆一
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 進行癌免疫チェックポイント阻害剤治療例における免疫関連有害事象肝障害の特徴と生存期間への影響． (2023)
  • 著者名/発表者名: 金子 俊, 朝比奈 靖浩, 岡本 隆一．
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会．
• [学会発表] MLL4領域へのB型肝炎ウイルスゲノム挿入による肝発癌のメカニズムの解析． (2023)
  • 著者名/発表者名: 土屋 淳, 三好 正人, 朝比奈 靖浩
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] ヒトiPS細胞疾患モデルを利用した先天性肝線維症の治療標的の探索． (2023)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴, 朝比奈 靖浩．
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 門脈圧亢進症/肝線維化に関連するメトトレキサート治療前リスク因子の検討． (2023)
  • 著者名/発表者名: 村川 美也子, 金子 俊, 朝比奈 靖浩．
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] SVR後の肝発癌および生命予後リスク因子の解析． (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 美奈, 村川 美也子, 朝比奈 靖浩．
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 治療前肝障害は免疫関連有害事象肝障害の因子となりうるか? 免疫関連有害事象肝障害の特徴とその予測因子に関する検討． (2023)
  • 著者名/発表者名: 金子 俊, 朝比奈 靖浩, 岡本 隆一．
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [図書] 臨床薬理学 (2023)
  • 著者名/発表者名: 1.朝比奈靖浩
  • 総ページ数: 331
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 最新ガイドラインに基づく 消化器疾患診療指針 2021-23’ (2023)
  • 著者名/発表者名: 2.朝比奈靖浩
  • 総ページ数: 392
  • 出版者: 総合医学社
• [産業財産権] 肝細胞オルガノイド及びその製造方法 (2023)
  • 発明者名: 朝比奈靖浩、柿沼晴、三好正人、志水太郎
  • 権利者名: 朝比奈靖浩、柿沼晴、三好正人、志水太郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2023- 89697