超初期段階から引き返す膵発がん予防戦略の探求

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19480
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• キーワード: 膵がん

研究実績の概要

膵がんは罹患数と死亡数が近似する極めて治療成績不良ながんである。そのため、膵がんが発生する超初期段階の解析と、がんへの進行を食い止める方策は重要である。多くの先行研究および独自の検討により、膵発がんの超初期段階では腺房導管異形成（acinar-to-ductal metaplasia: ADM）とKras変異の併存が必要なことが示されている。ADMは炎症など微小環境の変化によって腺房細胞が脱分化した化生性変化であり、腺房細胞に再分化できるユニークな可塑性を持つ。本研究ではADMを中心に、細胞系譜イメージング技術と網羅的解析を用い、以下の検討を行った。
(1)Dclk1陽性ADM細胞からの細胞系譜解析が可能なDclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウス、Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+; Pdx1-Flp; KrasFSF-G12D/+マウス等に腹壁イメージング・ウインドウを設置し、膵炎によりADMの脱分化・再分化が生じる過程、およびDclk1陽性ADM細胞から膵腫瘍、さらに膵がんが生じる過程を二光子顕微鏡で経時的に観察した。
(2)Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウスからADMの脱分化・再分化過程で腺房細胞、ADM細胞を経時的に収集し、ADM細胞に生じる動的なシグナル変化の網羅的解析を行った。それに基づき、シグナルの活性化・阻害実験を行い、脱分化・再分化に及ぼす影響を検証した。また、マウス腺房細胞に加え、ヒト腺房細胞にも遺伝子操作を加え、ADMまたはPanIN細胞に変化させる試みにも取り組んだ。
これらの検討を通じて、膵発がん超初期段階の本質に迫り、ADMの可塑性を活かして正常へ再分化させる＝超初期段階から引き返す膵がん予防戦略の手がかりを得ることができた。

研究成果

• [国際共同研究] ミュンヘン工科大(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ミュンヘン工科大
• [雑誌論文] Sporadic gastric juvenile polyposis with a novel SMAD4 nonsense mutation in a mosaic pattern. (2024)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama S, Fukuda A, Matsumoto A, Eguchi H, Ueo T, Ohana M, Seno H.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 17 ページ: 23-28
  • DOI: 10.1007/s12328-023-01884-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analyses of the clinicopathological features and genomic mutations of combined hepatocellular-cholangiocarcinoma. (2024)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Ishii T, Takeda H, Sumiyoshi S, Tomofuji K, Wakama S, Makino K, Horie H, Kumagai K, Takai A, Uebayashi EY, Ogiso S, Fukumitsu K, Haga H, Seno H, Hatano E
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 54 ページ: 103-115
  • DOI: 10.1111/hepr.13965
  • 査読あり
• [雑誌論文] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Omatsu M, Nakanishi Y, Moscat J, Seno H, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 14 ページ: 5534
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pancreatic RECK inactivation promotes cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Fukuda A, Yamakawa G, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Nagao M, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Masui T, Hatano E, Matsuzaki T, Noda M, Seno H.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 133 ページ: e161847
  • DOI: 10.1172/JCI161847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ELF3 suppresses gallbladder cancer development through downregulation of the EREG/EGFR/mTOR complex 1 signalling pathway. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nishikawa Y, Shiokawa M, Takeda H, Yokode M, Matsumoto S, Muramoto Y, Ota S, Yoshida H, Okada H, Kuwada T, Marui S, Matsumori T, Maruno T, Uza N, Kodama Y, Hatano E, Seno H.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 261 ページ: 28-42
  • DOI: 10.1002/path.6144
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous activation of Kras-Akt and Notch pathways induces extrahepatic biliary cancer via the mTORC1 pathway. (2023)
  • 著者名/発表者名: Namikawa M, Fukuda A, Mizukoshi K, Iwane K, Kawai M, Yamakawa G, Omatsu M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Tsuruyama T, Taura K, Hatano E, Seno H.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 260 ページ: 478-492
  • DOI: 10.1002/path.6139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concomitant occurrence of pancreatic cancer during long-term follow-up for serous neoplasms. (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumori T, Uza N, Shiokawa M, Maruno T, Seno H.
  • 雑誌名: J Med Ultrason 巻: 50 ページ: 451-452
  • DOI: 10.1007/s10396-023-01327-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brg1 controls stemness and metastasis of pancreatic cancer through regulating hypoxia pathway. (2023)
  • 著者名/発表者名: Araki O, Tsuda M, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Yoshikawa T, Nagao M, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Muta Y, Hiramatsu Y, Maruno T, Nakanishi Y, Koyasu S, Masui T, Hatano E, Saur D, Fukuda A, Seno H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 42 ページ: 2139-2152
  • DOI: 10.1038/s41388-023-02716-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Innovative method for the diagnosis of bile duct lesions using a novel tapered-tip sheath system to facilitate biliary biopsies. (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumori T, Uza N, Okada H, Shiokawa M, Maruno T, Kuwada T, Yoshida H, Yasuda M, Yamazaki H, Taura K, Hatano E, Kodama Y, Seno H.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc 巻: 98 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1016/j.gie.2023.02.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] On the origin of gastric tumours: analysis of a case with intramucosal gastric carcinoma and oxyntic gland adenoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Teramura M, Utsumi T, Hiramatsu Y, Nakanishi Y, Takai A, Miyamoto S, Ogawa S, Seno H.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 259 ページ: 362-368
  • DOI: 10.1002/path.6050
  • 査読あり
• [学会発表] THBS1による高悪性度大腸癌の微小環境制御機構の解明とその治療応用について (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾松万悠紀、中西祐貴、妹尾浩
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 小児炎症性腸疾患における抗インテグリンαVβ6抗体の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 村本雄哉、塩川雅広、妹尾浩
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [学会発表] MSH2は細胞周期を抑制することで肝癌の進行に抑制的に働くほか、脂質代謝にも影響を及ぼす (2023)
  • 著者名/発表者名: 中野重治、髙井淳、上野真行、藤井洋佑、網野遥、伊藤卓彦、寺村茉利、三嶋眞紗子、井口恵里子、犬塚義、竹田治彦、清水孝洋、妹尾浩
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Regnase-1 は Nfkbiz mRNA を分解し IL-17 signaling を制御することで大腸腫瘍の発育を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 井口恵里子、髙井淳、妹尾浩
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肝細胞癌は多段階発がんの各段階でどのような変異シグネチャーを有するか？ (2023)
  • 著者名/発表者名: 上野真行、竹田治彦、髙井淳、中野重治、波多野悦朗、妹尾浩
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] TERTの発現上昇はｐ21のユビキチン化を介して細胞増殖を促進し肝発癌に寄与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 三嶋眞紗子、竹田治彦、上野真行、中野重治、井口恵里子、清水孝洋、髙井淳、妹尾浩
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腸上皮化生におけるDNAメチル化異常が胃発癌に与える影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺村茉利、清水孝洋、熊谷健、伊藤卓彦、網野遥、髙井淳、妹尾浩
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] In situ vaccine combining TLR9 nanoligand K3-SPG and nearinfrared photoimmunotherapy evokes potent antitumor immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Yaku, Ken Takahashi, Hirokazu Okada, Kouji Kobiyama, Keiko Iwaisako, Masataka Asagiri, Masahiro Shiokawa, Yuzo Kodama, Norimitsu Uza, Ken J. Ishii, Hiroshi Seno
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵癌オルガノイドにおけるERK MAPKシグナルの不均一性のライブイメージング (2023)
  • 著者名/発表者名: 平塚 徹、塚本 祥子、アルコウサ ホウサム、待永 明仁、垣内 伸之、小川 誠司、妹尾 浩、東山 繁樹、松田 道行
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 同時性・異時性多発膵癌のクローン起源について (2023)
  • 著者名/発表者名: 平野 智紀、垣内 伸之、竹内 康英、増井 俊彦、白石 友一、宮野 悟、宇座 徳光、児玉 裕三、増田 充弘、田中 雄志、妹尾 浩、小川 誠司
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] THBS1 contributes to the creatoin of immunosuppressive microenvironment and promotes metastasis in colorectal cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mayuki Omatsu, Yuki Nakanishi, Kenta Mizukoshi, Kosuke Iwane, Munenori Kawai, Go Yamakawa, Mio Namikawa, Makoto Sono, Tomonori Masuda, Munemasa Nagao, Takahisa Maruno, Hiroaki Kasashima, Masakazu Yashiro, Akihisa Fukuda, Hiroshi Seno.
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ARID1A has opposite functions in the conventional and serrated pathways in colon tumorigenesis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Go Yamakawa, Akihisa Fukuda, Kosuke Iwane, Munenori Kawai, Mayuki Omatsu, Mio Namikawa, Makoto Sono, Tomonori Masuda, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Takaaki Yoshikawa, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Yukiko Hiramatsu, Hiroshi Seno.
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PBRM1/VIMENTIN axis is a critical determinant for tumor grade and metastasis in Pancreatic cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Munenori Kawai, Akihisa Fukuda, Yuki Nakanishi, Yukiko Hiramatsu, Makoto Sono, Tomonori Masuda, Mayuki Omatsu, Mio Namikawa, Go Yamakawa, Kosuke Iwane, Kenta Mizukoshi, Kei, Iimori, Shinnosuke Nakayama, Naoki Aoyama, Takahisa Maruno, Hiroshi Seno.
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The functional role of Kras, p53, canonical Wnt and Notch pathways in the tumorigenesis of extrahepatic biliary system. (2023)
  • 著者名/発表者名: Munemasa Nagao, Akihisa Fukuada, Mio Namikawa, Kenta Mizukoshi, Shinnosuke Nakayama, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Hiroshi Seno.
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 臨床検体を用いた網羅的遺伝子解析による肝発癌初期のゲノム異常の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹田治彦、髙井淳、妹尾浩
  • 学会等名: JDDW2023
• [学会発表] THBS1による高悪性度大腸癌の微小環境制御機構の解明とその治療応用について (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾松万悠紀、中西祐貴、妹尾浩
  • 学会等名: JDDW2023
• [備考] 京都大学消化器内科ウェブサイト
  • URL: https://gastro.kuhp.kyoto-u.ac.jp/