アレルギーの根治を目指したアレルギー抑制型マスト細胞誘導機序の解明と活用

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19494
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 倉島 洋介 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (30729372)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• キーワード: アレルギー / マスト細胞 / 脱感作 / 単細胞解析 / 脱顆粒

研究実績の概要

本研究では、今まで全く知られていなかった脱感作マスト細胞の一部がアレルギーを抑制する性質を持っているという新たな発見(Takasato Y et al., Mucosal Immunol 2020)を基盤とした、アレルギー抑制型マスト細胞の誘導機序の解明と制御因子の探索・活用に挑む。
食物アレルギーの治療には、臨床研究段階の治療法として経口免疫療法が知られるが、アレルギーの抑制機序は不明であった。これまで我々は脱顆粒反応によってアレルギーの発症を引き起こすマスト細胞が、経口免疫療法の成功例ではIL-10とIL-2を産生していることで、直接的もしくは制御性T細胞の増殖を介して間接的にアレルギーを抑える「アレルギー抑制型マスト細胞」に変化していることを見出している。本研究では、アレルギー抑制型マスト細胞誘導機序の解明とその臨床応用を目指し、アレルゲンの侵入門戸である粘膜組織でのアレルギー反応を抑えることで食物アレルギーのみならず、気管支喘息、花粉症などのアレルギー疾患の完治につながる成果を得ることを目標としている。
我々が確立したin vitroの免疫療法モデルを用いた単細胞解析により、in vitroにおいてもマスト細胞に機能が異なる複数のクラスターに分けられることが新たに見出された。これらのクラスターに特徴的な発現遺伝子のプロファイルングを行うことで、脱感作状態並びにアレルギー抑制型の細胞集団の同定を試みている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

in vitroの免疫療法モデルを用いた単細胞解析を実施し、マスト細胞は、in vitroにおいても機能が異なる複数のクラスターに分けられることが新たに証明されている。
本データに基づき、細胞集団の特徴化が可能となる。

今後の研究の推進方策

in vitroの免疫療法モデルを用いた単細胞解析から、新たなマスト細胞クラスターを見出し、現在これらのマーカー遺伝子の選別をしている段階である。
このマーカー遺伝子について、①LAD2（ヒトマスト細胞株）とヒトPeripheral blood CD34+ cells由来のマスト細胞を用いて、効果的なアレルギー抑制型マスト細胞の誘導法を確立したいと考えている。
免疫抑制能獲得に関与する遺伝子群を抽出すると共に遺伝子特徴を導くとともに、それぞれ候補遺伝子群についてはゲノム編集、阻害抗体、アンタゴニスト/アゴニストを用いた解析を進める。

次年度使用額が生じた理由

初年度に２回のシングルセル解析を予定していたが、実験手技の安定化を目的としてシングルセルのオンサイトトレーニングを実施した。そのため、２回目のシングルセル解析を翌年度にずらしたため。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of adrenaline auto-injector prescription profiles: A population-based, retrospective cohort study within the National Insurance Claims Database of Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato S., Kainuma K., Noda T., Ebisawa M., Futamura M., Imamura T., Miyagawa A., Nakajima S., Ogawa Y., Inomata T., Kan-o K., Kurashima Y., Masaki K., Myojin T., Nishioka Y., Sakashita M., Tamari M., Morita H., Adachi T.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 71 ページ: 354～361
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Research impact analysis of international funding agencies in the realm of allergy and immunology (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi T., Ogawa Y., Fukushi T., Ito K., Koizumi A., Shirabe M., Toriya M., Hirako J., Inomata T., Masaki K., Sasano R., Sato S., Kainuma K., Futamura M., Kano K., Kurashima Y., Nakajima S., Sakashita M., Morita H., Iwamoto A., Nishima S., Tamari M., Iizuka H.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 77 ページ: 1602～1606
  • DOI: 10.1111/all.15249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal commensal microbiota and cytokines regulate Fut2 + Paneth cells for gut defense (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamioka Mariko、Goto Yoshiyuki、Nakamura Kiminori、Yokoi Yuki、Sugimoto Rina、Ohira Shuya、Kurashima Yosuke、Umemoto Shingo、Sato Shintaro、Kunisawa Jun、Takahashi Yu、Domino Steven E.、Renauld Jean-Christophe、Nakae Susumu、Iwakura Yoichiro、Ernst Peter B.、Ayabe Tokiyoshi、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 ページ: ‐
  • DOI: 10.1073/pnas.2115230119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two Sides of the Coin: Mast Cells as a Key Regulator of Allergy and Acute/Chronic Inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhang Zhongwei、Kurashima Yosuke
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 ページ: 1615～1615
  • DOI: 10.3390/cells10071615
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pancreas-intestinal barrier axis and the control of commensal bacteria in intestinal inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介
  • 学会等名: 15th World Immune Regulation Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌の調整役としての「膵臓」の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介
  • 学会等名: SPC（Science Pioneers Consortium）2021
  • 招待講演
• [学会発表] Two sides of the coin: mast cells as a key regulator of allergy and inflammation. (2021)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Orchestration of mucosal inflammation by mesenchymal uridine diphosphate-glucose receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Katori A., Saito Y., Ernst P.B., Kiyono H., Kurashima Y.
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [図書] 「Allos ergon4」免疫応答の万事屋、マスト細胞の細胞間相互作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 和、倉島 洋介
  • 総ページ数: 128
  • 出版者: クリニコ出版
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科. 77(2) 膵臓Glycoprotein2による恒常性維持と腸炎回避機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 和、潘 臻、倉島 洋介、清野 宏
  • 総ページ数: 250
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科. 76(4) 免疫療法の成功の秘訣：マスト細胞が持つアレルギー抑制機能をいかに引き出せるか (2021)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介
  • 総ページ数: 470
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科. 76(2) 粘膜間葉系細胞による 修復と炎症遷延 (2021)
  • 著者名/発表者名: 香取 明都、潘 臻、齊藤 ゆかり、倉島 洋介
  • 総ページ数: 228
  • 出版者: 科学評論社