連続肝生検アプローチによる糖尿病性脂肪肝炎のバイオマーカー探索

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19503
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• キーワード: NAFLD / NASH / 糖尿病 / 肝類洞内皮細胞

研究実績の概要

本研究では、連続肝生検研究および糖尿病薬による介入研究から、肝病理と関連する病態と遺伝子発現プロファイルを得た。
1．連続肝生検研究：臨床的にNAFLDと診断され,2回以上の連続肝生検を施行した118名を対象に、最長15年(平均3.8年)観察した。傾向分析では、初回肝生検時の年齢、AST、ALT、血小板数が、最終生検時の肝線維化スコアと相関した。一般線形混合モデルでは、糖尿病群で、肝線維化進行はHbA1cの上昇と有意に関連し、BMIの変動とは関連しなかった。既報のヒト肝臓のsingle-cell RNA sequencingから得られたクラスターごとに特徴的な遺伝子群を用いてエンリッチメント解析した。肝線維化の進行により、中心静脈周辺zone 3の肝類洞内皮細胞（LSEC）および非炎症性マクロファージに関連する遺伝子群が協調的に下方制御された。HbA1c上昇により、zone2やzone3の低酸素および酸化ストレスへの応答に関与する遺伝子が協調的に上方制御された。
2．2型糖尿病合併NAFLD患者40名を対象に、SGLT2阻害薬トホグリフロジンおよびスルホニル尿素薬グリメピリド内服１年間前後の肝病理スコアを主要評価項目としたランダム化比較試験を実施した。SGLT2阻害薬は肝臓の脂肪化、炎症、肝線維化、各スコアをそれぞれ65％、50％、60％低下させた。肝脂肪化軽減には血糖低下とBMI低下がともに寄与したのに対し、肝線維化軽減にはBMIではなくHbA1cの低下が有意に寄与した。single-cell RNA sequencingに準じた遺伝子発現解析を行った結果、肝脂肪化の程度依存的にzone 3のLSECと肝細胞に関連した遺伝子発現が減弱し、炎症性マクロファージ、γδT細胞などの炎症細胞、星細胞に関連した遺伝子発現が亢進し、SGLT2阻害薬治療1年後に治療後に回復した。肝病理を予知する、あるいは関連するバイオマーカーを探索するため、肝生検サンプルおよび血液サンプルのメタボローム解析を行い、現在解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Diabetes Accelerates Steatohepatitis in Mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Abuduyimiti Tuerdiguli、Goto Hisanori、Kimura Kumi、Oshima Yu、Tanida Ryota、Kamoshita Kyoko、Leerach Nontaphat、Abuduwaili Halimulati、Oo Hein Ko、Li Qifang、Galicia-Medina Cynthia M.、Takayama Hiroaki、Ishii Kiyo-aki、Nakano Yujiro、Takeshita Yumie、Takamura Toshinari、5others
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 194 ページ: 693～707
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2024.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The declining insulinogenic index correlates with inflammation and metabolic dysregulation in non-obese individuals assessed by blood gene expression (2024)
  • 著者名/発表者名: Nasti Alessandro、Okumura Miki、Takeshita Yumie、Ho Tuyen Thuy Bich、Sakai Yoshio、Sato Taka-Aki、Nomura Chiaki、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Urabe Takeshi、Nakamura Seiji、Tamura Takuro、Matsubara Kenichi、Takamura Toshinari、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 208 ページ: 111090～111090
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2024.111090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between animal protein intake, oral frailty and calf circumference in middle-aged and older adults: a cross-sectional analysis from the Shika study (2024)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Fumihiko、Okamoto Shigefumi、Nakai Shingo、Miyagi Sakae、Tsujiguchi Hiromasa、Hara Akinori、Nguyen Thao Thi Thu、Shimizu Yukari、Hayashi Koichiro、Suzuki Keita、Kasahara Tomoko、Nakamura Masaharu、Takazawa Chie、Ogawa Aya、Shibata Aki、Kannon Takayuki、Tajima Atsushi、Takamura Toshinari、5others
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 14 ページ: e078129～e078129
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2023-078129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reductions in liver enzymes are associated with anti‐hyperglycaemic and anti‐obesity effects of tofogliflozin in people with type 2 diabetes: Post‐hoc analyses (2023)
  • 著者名/発表者名: Takamura Toshinari、Kaku Kohei、Yoshida Akihiro、Kusakabe Hiromi、Nakamura Hiroyuki、Suganami Hideki
  • 雑誌名: Endocrinology, Diabetes & Metabolism 巻: 7 ページ: e461
  • DOI: 10.1002/edm2.461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between the changes in hepatokine levels and metabolic effects after laparoscopic sleeve gastrectomy in severely obese patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Umemura Akira、Sasaki Akira、Takamura Toshinari、Takayama Hiroaki、Takeshita Yumie、Toya Yosuke、Kakisaka Keisuke、Hasegawa Yutaka、Ishigaki Yasushi
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1007/s00595-023-02767-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Study Protocol for the Pleiotropic Effects of Sodium?Glucose Cotransporter?2 Inhibitor on Organ-Specific Sympathetic Nerve Activity and Insulin Sensitivity in Participants with Type?2 Diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Yumie、Nomura Chiaki、Murai Hisayoshi、Mukai Yusuke、Hirai Tadayuki、Hamaoka Takuto、Tokuno Shota、Tanaka Takeo、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Usui Soichiro、Nakajima Kenichi、Takamura Masayuki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Diabetes Therapy 巻: 15 ページ: 269～280
  • DOI: 10.1007/s13300-023-01497-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct associations between dietary omega-3 and omega-6 fatty acids intake with chronic kidney disease in adults with and without diabetes: A cross-sectional study (2023)
  • 著者名/発表者名: Hara Akinori、Tsujiguchi Hiromasa、Suzuki Keita、Nakamura Masaharu、Okada Masaru、Zhao Jiaye、Takazawa Chie、Suzuki Fumihiko、Kasahara Tomoko、Shimizu Yukari、Tsuboi Hirohito、Kannon Takayuki、Tajima Atsushi、Takamura Toshinari、Nakamura Hiroyuki
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 115 ページ: 112156～112156
  • DOI: 10.1016/j.nut.2023.112156
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trajectories of Liver Fibrosis and Gene Expression Profiles in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Associated With Diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Sako Saori、Takeshita Yumie、Takayama Hiroaki、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Ando Hitoshi、Tsujiguchi Hiromasa、Yamashita Tatsuya、Arai Kuniaki、Kaneko Shuichi、Nakamura Hiroyuki、Harada Kenichi、Honda Masao、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 72 ページ: 1297～1306
  • DOI: 10.2337/db22-0933
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAC1 Deficiency Protects Obese Male Mice From Immobilization-Induced Muscle Atrophy by Suppressing FoxO?Atrogene Axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Li Qifang、Ishii Kiyo-aki、Kamoshita Kyoko、Takahashi Kenta、Abuduwaili Halimulati、Takayama Hiroaki、Galicia-Medina Cynthia M、Tanida Ryota、Ko Oo Hein、Gafiyatullina Guzel、Yao Xingyu、Abuduyimiti Tuerdiguli、Hamazaki Jun、Goto Hisanori、Takamura Toshinari、4 others
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 164 ページ: bqad065
  • DOI: 10.1210/endocr/bqad065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P deficiency protects against immobilization-induced muscle atrophy by suppressing atrophy-related E3 ubiquitin ligases (2023)
  • 著者名/発表者名: Abuduwaili Halimulati、Kamoshita Kyoko、Ishii Kiyo-aki、Takahashi Kenta、Abuduyimiti Tuerdiguli、Qifang Li、Isobe Yuki、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Takeshita Yumie、Takayama Hiroaki、Harada Kenichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 324 ページ: E542～E552
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00270.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin Suppresses Ubiquitination via the Deubiquitinating Enzyme Ubiquitin-Specific Protease 14, Independent of Proteasome Activity in H4IIEC3 Hepatocytes (2023)
  • 著者名/発表者名: Kamoshita Kyoko、Ishii Kiyo-aki、Tahira Yumiko、Kikuchi Akihiro、Abuduwaili Halimulati、Tajima-Shirasaki Natsumi、Li Qifang、Takayama Hiroaki、Matsumoto Kunio、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 385 ページ: 5～16
  • DOI: 10.1124/jpet.122.001088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖尿病合併症としてのNAFLD/MASLDの診かた (2024)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第58回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] マウス糖尿病脂肪肝炎モデルの確立と分子病理解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病における肝臓と血管合併症間のクロストーク (2023)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第55回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • 招待講演
• [図書] カレントテラピー (2024)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 総ページ数: 73
  • 出版者: ライフメディコム
• [図書] 医学のあゆみ288巻12号 (2024)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 総ページ数: 70
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 日本臨床栄養学会雑誌 (2023)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 総ページ数: 88
  • 出版者: 日本臨床栄養学会
• [図書] 内分泌代謝・糖尿病内科領域専門医研修ガイドブック (2023)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 総ページ数: 516
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 予防医学テキスト 改訂第３版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 日本予防医学会
• [備考] 金沢大学大学院 医学系研究科 内分泌・代謝内科学分野
  • URL: https://metabology.w3kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学 内分泌・代謝内科学
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