難治性硬癌に対する核内ガドリニウムデリバリーを用いた中性子捕捉療法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19520
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 柳衛 宏宣 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 客員研究員 (30212278)
• 研究分担者: 高橋 浩之 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (70216753)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• キーワード: ガドリニウム中性子捕捉療法 / 157Gd-plex四元複合体 / 膵臓癌 / 腫瘍内局所注入法 / エレクトロポレーション / マイクロバブル/超音波刺激法

研究実績の概要

ガドリニウム中性子捕捉療法(GdNCT)において、157Gdは熱中性子と反応することにより、飛程1μmの高LET(Linear Energy Transfer)であるAuger電子と飛程数mmのガンマ線により細胞障害効果を生じさせる。このため157Gd化合物を腫瘍組織内に選択的に送達させることが必要である。
昨年度に作成した157Gd化合物/ヒアルロン酸ナトリウム/プロタミン/Coatsome EL-Cの四元複合体(157Gd-plex)のヒト膵臓癌皮下腫瘍モデルにおける腫瘍内投与後の熱中性子照射による抗腫瘍効果確認できたため、本年度は、新たに臨床に応用できると考えられる陽荷電リポソーム・ポリマー（ポリエチレンイミン）やアテロコラーゲンを用いた照射実験を検討した。
本年度は、①Gd錯体からGd原子が分離する場合の毒性を減少させるために、マクロ環構造を持つガドテル酸メグルミンを用い、　②腫瘍における癌細胞内へのGd原子のデリバリー効率を増加させるために、エレクトロポレーション(EP)やマイクロバブル/超音波システム(MB/US)を応用し、③熱中性照射時期を、腫瘍内投与2時間以内として、より最適な条件設定を行った。熱中性子照射は、京都大学複合原子力科学研究所と青森県量子科学センターにて実施した。
前記の相乗効果により、157Gd四元複合体を用いたGdNCTによる腫瘍増殖抑制の増強効果を見出すことことに成功した。膵臓癌モデルにおいて、EPやMB/USを応用したGd原子の癌細胞内送達性向上の検証として、分析電顕やLaser ablation ICP-MAS法を駆使して腫瘍組織におけるGd原子の局在を検討していく。さらに、超音波内視鏡を用いた膵臓癌へのFine Needle Injection(FNA)法への応用を目指して、腹腔内腫瘍モデルに対してのGdNCT効果を検討していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Metaplastic breast carcinoma producing prominent basal lamina with neuroendocrine differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Furuya, Kenzo Hiroshima, Takashi Wakahara, Harutoshi Akimoto, Shigeo Kawai, Masayuki Ota, Yukio Nakatani, Akinori Furuya, Hironobu Yanagie
  • 雑誌名: MOLECULAR AND CLINICAL ONCOLOGY 巻: 18, 36 ページ: 1-6
  • DOI: 10.3892/mco.2023.2632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rare combination of caecal volvulus with ileal intussusception after surgery (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Furuya, Takashi Wakahara, Harutoshi Akimoto, Akinori Furuya, Hironobu Yanagie, Kenzo Hiroshima
  • 雑誌名: ANZ Journal of Surgery 巻: 92 ページ: 3395-3397
  • DOI: 10.1111/ans.17732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preliminary Experiment of Tumour Growth Suppression by Intra-Tumoral Injection of Boron-Polyplex/Polymer for Boron Neutron Capture Therapy to Pancreatic Cancer Model in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Xuan Hou4, Masashi Yanagawa, Takehisa Matsukawa, Ayano Kubota, Minoru Suzuki, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Kazuhito Yokoyama, Masayuki Nashimoto, Jun Nakajima, Minoru Ono, Takumichi Sugihara, and Hiroyuki Takahashi
  • 雑誌名: KURNS Reports 2022 巻: 1 ページ: R3046-R3046
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of Tumour Growth Suppression by Electroporation with Intra-Tumoural Injection of Gadolinium-Polyplex for Gadolinium-Neutron Capture Therapy to Pancreatic Cancer Model in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Xuan Hou, Yoshiteru Yanagie, Takehisa Matsukawa, Ayano Kubota, Minoru Suzuki, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Takeshi Nagasaki, Takefumi Hirata, Masayuki Nashimoto, Minoru Ono, Takumichi Sugihara, and Hiroyuki Takahashi
  • 雑誌名: KURNS Reports 2022 巻: 1 ページ: R3047-R3047
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Findings of Tumor Growth Suppression of GdNCT with Intra-Tumoral Injec-tion of Gadolinium-Polyplex in Pancreatic Cancer Model in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Yoshiteru Yanagie, Xuan Hou,Takehisa Matsukawa, Ayano Kubota, Minoru Suzuki, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Takeshi Nagasaki, Takefumi Hirata, Masayuki Nashimoto, Minoru Ono, Takumichi Sugihara, and Hiroyuki Takahashi
  • 雑誌名: KURNS Reports 2022 巻: 1 ページ: R3P2-6-R3P2-6
  • オープンアクセス
• [学会発表] Planning of Neutron Capture Therapy to Recurrent Hepatocellular Carcinoma using Water-in-Oil-in-Water Emulsion with DDS (2023)
  • 著者名/発表者名: H. Yanagie, M. Fujiwara, H. Xuan, Y. Yanagie, K. Maruyama, S. Kageyama, T. Matsukawa, A. Kubota, A. Shinohara, T. Yamase, H. Nakamura, S. Higashi, K. Ono, M. Suzuki, T. Watanabe, N. Kondo, T. Kinashi, Y. Sakurai, H. Tanaka, M. Nashimoto, T. Sugihara, H. Yamauchi, M. Ono, J. Nakajima, and H. Takahashi, et. al.
  • 学会等名: 2023 4th Japan-Taiwan Neutron Capture Therapy Academic Conference of Elites
  • 国際学会
• [学会発表] 膵臓癌に対する中性子捕捉療法へ向けたボロンポリ酸の中性子捕捉剤への基礎的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柳衛 宏宣， 候 鉱， 篠原 厚子， 松川 岳久， 久保田 章乃， 櫻井 良憲， 田中 浩基， 鈴木 実， 山内 治雄， 小野 稔， 中島 淳， 梨本 正之， 杉原 多公通， 山瀬 利博， 高橋 浩之
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Inhibition of Human Pancreatic Cancer Cell Growth using Liposomal Gene Delivery of A Tumor Suppressing Gene, Tob, In Vitro (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Yasumasa Nonaka, Kazuo Maruyama, & Hiroyuku Takahashi
  • 学会等名: 7th JCA-AACR Special Joint Conference “The Latest Advances in Pancreatic Cancer Research: From Basic Science to Therapeutics”
  • 国際学会
• [学会発表] Augmentation of Neutron Capture Therapy by Intra-Tumoral Injection of Mixed Complexes with Neutron Capture Agents and Electroporation in Pancreatic Cancer Model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Hou Xuan, Masashi Yanagawa, Takehisa Matsukawa, Ayano Kubota, Yoshiteru Yanagie, Minoru Suzuki, Shin-Ichiro Masunaga, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Minoru Ono, Jun Nakajima, Masayuki Nashimoto, Takumichi Sugihara, and Hiroyuki Takahashi
  • 学会等名: The 18th JSNCT
• [学会発表] Enhancement of tumor growth suppression by Gd2O3 incorporated nanomicelle in Gadolinium Neutron Capture Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Xuan Hou, Changyuan Qin, Hironobu Yanagie, Horacio Cabral, Minoru Suzuki, Shinichiro Masunaga, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Takeshi Nagasaki, Hiroyuki Takahashi
  • 学会等名: The 18th JSNCT