血行性がん転移における循環クラスターニッチの全貌解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19535
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889)
• 研究分担者: 中島 雄太 熊本大学, 大学院先端科学研究部(工), 准教授 (70574341) ; 北村 裕介 熊本大学, 大学院先端科学研究部(工), 助教 (80433019)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• キーワード: 血行性がん転移 / CTCs / 血小板 / 線維芽細胞

研究実績の概要

これまでがん細胞に起こるEpithelial Mesenchymal Tansition (EMT)/ Mesenchymal Epithelial Tansition (MET)は転移巣形成に重要な特性変化として報告されてきた。しかし、がん細胞が血行性に転移するプロセスにおいて循環する血液内でシングルセル状態のがん細胞が生存し、肺などの転移臓器で増殖・コロニーを形成するのは極めて困難である。
循環腫瘍細胞(CTCs)を包み込むクラスターニッチの本質的意義は明らかになっていないため、CTCsが血小板・マクロファージ・線維芽細胞などの非がん細胞とクラスターを形成する意義を明らかにすることを目的として研究をおこなった。具体的に、血行性がん転移マウスモデルおよび転移巣の評価系の確立、独自に開発したアプタマー修飾フィルターを用いて胃がん患者と血行性がん転移マウスモデルにおけるCTCクラスターの検出、二光子顕微鏡を用いてCTCsを観察するために生体イメージング法の確立をおこなった。
その結果、転移を有する胃がん患者の血液および血行性がん転移マウスモデルの血液中にがん細胞と非がん細胞のクラスターを検出した。さらに抗血小板抗体を用いてクラスターを破壊すると、有意に血行性転移が抑制されることを証明した。また生体イメージング技術を用いて血管内を循環するCTCを撮影する方法論を確立し、実際に循環するCTCクラスターの存在を明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Duke-NUS Medical School(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: Duke-NUS Medical School
• [雑誌論文] A novel tdTomato transgenic mouse model to visualize FAP‐positive cancer‐associated fibroblasts (2023)
  • 著者名/発表者名: Wei F, Uchihara T, Yonemura A, Yasuda‐Yoshihara N, Yasuda T, Semba T, Fukuda M, Akiyama T, Kitamura F, Bu L, Hu X, Fu L, Zhang J, Kariya R, Yamasaki J, Aihara K, Yamashita K, Nagano O, Okada S, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/febs.16712
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal Reprogramming through Dual PDGFRα/β Blockade Boosts the Efficacy of Anti-PD-1 Immunotherapy in Fibrotic Tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Yasuda T, Uchihara T, Yasuda-Yoshihara N, Tan Benjy J.Y., Yonemura A, Semba T, Yamasaki J, Komohara Y, Ohnishi K, Wei F, Fu L, Zhang J, Kitamura F, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Tsukamoto H, Umemoto T, Masuda M, Nagano O, Satou Y, Saya H, Tan P, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 83 ページ: 753～770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor microenvironmental 15‐PGDH depletion promotes fibrotic tumor formation and angiogenesis in pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Bu L, Yonemura A, Yasuda‐Yoshihara N, Uchihara T, Ismagulov G, Takasugi S, Yasuda T, Okamoto Y, Kitamura F, Akiyama T, Arima K, Itoyama R, Zhang J, Fu L, Hu X, Wei F, Arima Y, Moroishi T, Nishiyama K, Sheng G, Mukunoki T, Otani J, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 3579～3592
  • DOI: 10.1111/cas.15495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracellular MUC20 variant 2 maintains mitochondrial calcium homeostasis and enhances drug resistance in gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Fu Lingfeng、Yonemura Atsuko、Yasuda-Yoshihara Noriko、Umemoto Terumasa、Zhang Jun、Yasuda Tadahito、Uchihara Tomoyuki、Akiyama Takahiko、Kitamura Fumimasa、Yamashita Kohei、Okamoto Yuya、Bu Luke、Wei Feng、Hu Xichen、Liu Yang、Ajani Jaffer A.、Tan Patrick、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 25 ページ: 542～557
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01283-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Single-Cell Atlas of Lineage States, Tumor Microenvironment, and Subtype-Specific Expression Programs in Gastric Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumar V, Ramnarayanan K, Sundar R, Padmanabhan N, Srivastava S, Koiwa M, Yasuda T, Koh V, Huang Kie K, Tay Su T, Ho Shamaine Wei T, Tan Angie Lay K, Ishimoto T, Kim G, Shabbir A, Chen Q, Zhang B, Xu S, Lam Kong-P, Lum Huey Yew J, Teh M, Yong Wei P, So Jimmy Bok Y, Tan P
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 12 ページ: 670～691
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0683
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MEK inhibition suppresses metastatic progression of KRAS‐mutated gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Juntaro、Hirata Yuki、Otsuki Yuji、Suina Kentaro、Saito Yoshiyuki、Masuda Kenta、Okazaki Shogo、Ishimoto Takatsugu、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 916～925
  • DOI: 10.1111/cas.15244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Single-cell proteomic profiling of malignant ascites in gastric cancer reveals the microenvironment promoting peritoneal dissemination (2023)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Ishimoto
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program A. Mini-Symposium 「Applications of mass cytometry in basic and clinical research」
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single-cell proteomic profiling of malignant ascites in gastric cancer reveals the microenvironment promoting peritoneal dissemination (2022)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Ishimoto
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会、フォーラム2F-07 「個体レベルの生命科学の創発」
  • 招待講演
• [学会発表] PDGFR阻害によるスキルス胃癌間質リプログラミングを介した複合がん免疫療法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 第33回日本消化器癌発生学会総会 シンポジウム１「免疫を考慮した消化器癌研究」