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2022 年度 実施状況報告書

アンドロゲンシグナルを介した雌性新規疼痛制御メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K19538
研究機関山梨大学

研究代表者

鈴木 堅太郎  山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (20404345)

研究分担者 木口 倫一  和歌山県立医科大学, 薬学部, 准教授 (90433341)
研究期間 (年度) 2021-07-09 – 2024-03-31
キーワード性差 / アンドロゲン / 疼痛
研究実績の概要

女性は、片頭痛、関節リウマチ、線維筋痛症などの強い痛みを伴う疾患の罹患率が男性よりも高い。また痛みに対する感受性には性差があることは明白であるが、これまで痛みの研究は主に雄マウスを用いて行われてきた。その結果、女性における痛み制御機構、慢性疼痛の分子基盤の理解は男性と比べて大きく遅れている。実臨床においても、痛みを伴う種々の疾患に性差があると認識されているものの、現状では性別に基づいた治療方法は全くない。また、行動実験や電気生理による解析を中心に行われてきた痛み研究において、分子・細胞レベルでの痛み制御機構の解明に向け新たな解析系の確立が不可欠である。
本研究は、疼痛治療薬の研究開発において見過ごされてきた痛みの性差に着目し、アンドロゲン(男性ホルモン)依存性の新規疼痛制御メカニズムを解明することを目的としてる。グリア細胞特異的なアンドロゲンレセプター(AR)ノックアウトマウスを作製し、坐骨神経結紮による神経障害性疼痛モデルの解析から、アンドロゲンシグナルが疼痛制御に関わる可能性を見い出した。アンドロゲンの下流で機能する痛み制御因子を同定するため、マウス脊髄組織を用いてRNA-seq解析を行い、雄において痛みの発症に伴い発現が変化する因子を同定することができた。さらに効果的に目的因子を同定するためにマウス組織からグリア細胞を効率的に単離する方法を確立した。イメージング解析からは、痛みの発症に伴い変化するグリア細胞の新たな特徴的形態を見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでのアンドロゲン投与実験に加えて、アンドロゲンレセプター(AR)の遺伝子改変マウスの解析からもアンドロゲンが痛み制御に関与することを明らかにすることができた。イメージング解析から、痛みの性差の理解につながるグリア細胞の形態変化を捉えることができた。

今後の研究の推進方策

雄において痛みの発症に伴い発現が変化する因子について、痛み制御における意義を細胞株等を用いた解析から明らかにする。マウス脊髄よりFACSによって単離したグリア細胞によるRNA-seq解析から、アンドロゲン依存性の痛み制御因子ならびに疼痛調節シグナル経路を同定する。

次年度使用額が生じた理由

同定した因子の疼痛制御における意義をグリア細胞の細胞株を用いて検証する予定であったが、細胞株の選択及び入手に時間を要してしまい実施できなかった。グリア細胞活性化剤を用いて活性化後、候補因子を処理し、グリア細胞活性化に対する影響をリアルタイムPCR及び免疫化学染色により検証する。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] The role of p63 in embryonic external genitalia outgrowth in mice.2023

    • 著者名/発表者名
      Tanaka K, Matsumaru D, Suzuki K, Yamada G, Miyagawa S.
    • 雑誌名

      Dev Growth Differ.

      巻: 65(2) ページ: 132-140

    • DOI

      10.1111/dgd.12840

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Androgen-regulated MafB drives cell migration via MMP11-dependent extracellular matrix remodeling in mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Alcantara MC, Suzuki K, Acebedo AR, Kajioka D, Hirohata S, Kaisho T, Hatano Y, Yamagata K, Takahashi S, Yamada G.
    • 雑誌名

      iScience.

      巻: 25(12) ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105609

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impaired healing of cutaneous wound in a Trpv1 deficient mouse.2022

    • 著者名/発表者名
      Ueno K, Saika S, Okada Y, Iwanishi H, Suzuki K, Yamada G, Asamura S.
    • 雑誌名

      Exp Anim.

      巻: in press ページ: -

    • DOI

      10.1538/expanim.22-0124

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A visualization system for erectile vascular dynamics.2022

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto K, Hashimoto D, Kashimada K, Kumegawa S, Ueda Y, Hyuga T, Hirashima T, Inoue N, Suzuki K, Hara I, Asamura S, Yamada G.
    • 雑誌名

      A visualization system for erectile vascular dynamics.

      巻: 10 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fcell.2022.1000342

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lack of transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) retards cutaneous wound healing in mice: A preliminary study.2022

    • 著者名/発表者名
      Murata S, Yamanaka M, Taniguchi W, Kajioka D, Suzuki K, Yamada G, Okada Y, Saika S, Yamada H.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Rep.

      巻: 31 ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2022.101322

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Exposure to the Organophosphate Pesticide Fenitrothion Directly Induced Defects in Mouse Embryonic External Genitalia.2022

    • 著者名/発表者名
      Acebedo AR, Alcantara MC, Nakanishi T, Ogawa T, Yamada G, Suzuki K.
    • 雑誌名

      Toxicol Sci.

      巻: 190(1) ページ: 13-22

    • DOI

      10.1093/toxsci/kfac085.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Establishment of mouse line showing inducible priapism-like phenotypes.2022

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto D, Fujimoto K, Morioka S, Ayabe S, Kataoka T, Fukumura R, Ueda Y, Kajimoto M, Hyuga T, Suzuki K, Hara I, Asamura S, Wakana S, Yoshiki A, Gondo Y, Tamura M, Sasaki T, Yamada G.
    • 雑誌名

      Reprod Med Biol.

      巻: 21(1) ページ: e12472

    • DOI

      10.1002/rmb2.12472.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Possible testosterone redundancy for 5α-dihydrotestosterone in the masculinization of mouse external genitalia.2022

    • 著者名/発表者名
      Ueda Y, Suzuki K, Kajimoto M, Fujimoto K, Mahendroo M, Ema M, Yamada G, Hara I.
    • 雑誌名

      Exp Anim.

      巻: 71(4) ページ: 451-459

    • DOI

      10.1538/expanim.22-0038

    • 査読あり
  • [学会発表] アンドロロジー学を知る-外生殖器研究からの挑戦-2022

    • 著者名/発表者名
      鈴木堅太郎
    • 学会等名
      日本アンドロロジー学会第41回学術大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 外生殖器形成過程における遺伝子発現性差形成機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      鈴木堅太郎、梶岡大暉、上田裕子、藤本幸太、山田源
    • 学会等名
      日本アンドロロジー学会第41回学術大会

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公開日: 2023-12-25  

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