研究課題
本研究は、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)が細胞内Ca2+を介して生理機能を発揮する分子機序を明らかにするとともに、解明した分子機序に基づいてCNPシグ ナル経路を活性化出来る新規化合物やCNP改変ペプ チドを探索し、軟骨細胞内Ca2+制御機構を利用した軟骨伸長進薬を開発することを目的としている。本年度は、スクリーニングおよびCNPのシグナル経路の理解に基づいた戦略的な探索によって、目的を満たす低分子化合物軍を特定することに成功した。具体的には、cGMPを分解するホスホジエステラーゼ(PDE)のうちでもPDE3が軟骨細胞におけるcGMP分解に主として寄与していることを見出した。PDE3阻害薬はすでに抗血小板薬などとして臨床で使用されているため、最も一般的と思われる化合物からシロスタゾールを選択して詳細に薬理作用を検討した。その結果、シロスタゾールの処置によって軟骨細胞内Ca2+シグナルが活性化することを見出した。詳細な分子薬理学的解析から、シロスタゾールはCNPが活性化する軟骨細胞内Ca2+シグナル経路を活性化することをほぼ解明した。さらに、生理活性を調べる実験を実施した。具体的には、器官培養軟骨に対してシロスタゾールを処置し、骨の長さに対する影響を調べた。その結果、シロスタゾールはTRPM7の発現依存的に骨を伸ばす作用を発揮することを見出した。また、シロスタゾール以外の複数のPDE3阻害薬についても同様の薬理活性があることを明らかとした。これらの一連の解析結果から、PDE3阻害薬の骨系統疾患治療薬へのリポジショニングが示唆された。以上の成果に基づき特許を申請した。
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10.1101/2023.02.28.530410
