唾液腺ムチンタンパクの糖鎖形成異常を介した自己免疫疾患の新たな発症機序の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19605
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石丸 直澄 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (60314879)
• 研究分担者: 新垣 理恵子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (00193061) [辞退] ; 常松 貴明 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (70726752)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• キーワード: 唾液腺 / ムチン / 糖鎖形成 / 標的臓器 / 自己免疫疾患 / シェーグレン症候群 / GVHD

研究実績の概要

唾液腺から産生されるムチンには病原微生物に対して生態防御機能を果たしていることが知られている一方で、細胞内外でのムチンタンパクの機能と免疫担当細胞との相互作用に関して十分に理解されていない。本研究では、唾液腺ムチンタンパクの一つであるMUC19遺伝子に変異を有するシェーグレン症候群（SS）疾患モデルマウスを中心にして、最新のプロテオミクス、分子生物学および免疫病理学を融合した免疫プロテオミクス解析にて、ムチンタンパクの糖鎖形成（Glycosylation）の異常と自己免疫疾患の発症機序を解明することが目的である。
本研究は、唾液腺で産生されるムチンタンパクの構造あるいは機能に着目することで、免疫恒常性における新たな制御機構を見出すととも自己免疫疾患の新しい発症機序の解明に繋がる萌芽的でオリジナリティに富んだ内容である。また、昨今のウイルス感染と唾液ムチンとの関係性にも極めて重要な新知見をもたらす可能性がある。
昨年度は、SS疾患モデルマウス（NFS/sld）におけるMuc19の発現減少が唾液腺における自己免疫病変発症に関与していることを明らかにした。本年度はMuc19 mRNA発現ならびにムチンの量を検討したところ、対象群に比較して、SS疾患モデルの唾液腺でのMuc19 mRNA発現およびムチン量共に低下していることが判明した。さらに、移植片対宿主病（GVHD）モデルを用いてMuc19を介した炎症性病変に関して検討を加えたところ、Muc19の変異を有するマウスをホストにすると唾液腺での炎症性病変の発症頻度が対象群に比較して高くなっていることが明らかになった。以上のことから、SS疾患モデルマウスではMuc19が唾液腺での免疫学的トレランスの破綻に重要な役割を果たしていることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Iroquois homeobox 3 regulates odontoblast proliferation and differentiation mediated by Wnt5a expression (2023)
  • 著者名/発表者名: Narwidina Anrizandy, Miyazaki Aya, Iwata Kokoro, Kurogoushi Rika, Asuna Sugimoto, Yasusei Kudo, Keita Kawarabasyashi, Yoshihito Yamakawa, Yuki Akazawa, Takamasa Kitamura, Hiroshi Nakagawa, Kimiko Yamaguchi-Ueda, Tomokazu Hasegawa, Keigo Yoshizaki, Satoshi Fukumoto, Akihito Yamamoto, Naozumi Ishimaru, Tsutomu Iwamoto
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 650 ページ: 47-54
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer cell‐derived novel periostin isoform promotes invasion in head and neck squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Wenhua Shao, Tsunematsu Takaaki, Umeda Masaaki, Tawara Hiroaki, Fujiwara Natsumi, Mouri Yasuhiro, Arakaki Rieko, Ishimaru Naozumi, Kudo Yasusei
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 7 ページ: 8510-8525
  • DOI: 10.1002/cam4.5601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disturbed natural killer cell homeostasis in the salivary gland enhances autoimmune pathology via IFN-γ in a mouse model of primary Sjogren’s syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Mami, Arakaki Rieko, Tawara Hiroaki, Nagao Ruka, Tanaka Hidetaka, Tamura Kai, Kawahito Yuhki, Otsuka Kunihiro, Ushio Aya, Tsunematsu Takaaki, Ishimaru Naozumi
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: 1036787-1036787
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.1036787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-chain fatty acids profiling in biological samples from a mouse model of Sjogren’s syndrome based on derivatized LC-MS/MS assay (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagatomo Ryosuke, Kaneko Haruki, Kamatsuki Shihori, Ichimura-Shimizu Mayuko, Ishimaru Naozumi, Tsuneyama Koichi, Inoue Koichi
  • 雑誌名: Journal of Chromatography B 巻: 1210 ページ: 123432-123432
  • DOI: 10.1016/j.jchromb.2022.123432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exposure to Multiwall Carbon Nanotubes Promotes Fibrous Proliferation by Production of Matrix Metalloproteinase-12 via NF-κB Activation in Chronic Peritonitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu Takaaki, Arakaki Rieko, Sato Mami, Saito Masako, Otsuka Kunihiro, Furukawa Yusuke, Taquahashi Yuhji, Kanno Jun, Ishimaru Naozumi
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 192 ページ: 1559-1572
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Virus Infections Play Crucial Roles in the Pathogenesis of Sjogren’s Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Kunihiro, Sato Mami, Tsunematsu Takaaki, Ishimaru Naozumi
  • 雑誌名: Viruses 巻: 14 ページ: 1474-1474
  • DOI: 10.3390/v14071474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reversal of neuroinflammation in novel GS model mice by single i.c.v. administration of CHO-derived rhCTSA precursor protein (2022)
  • 著者名/発表者名: Horii Yuto, Iniwa Toshiki, Onitsuka Masayoshi, Tsukimoto Jun, Tanaka Yuki, Ike Hironobu, Fukushi Yuri, Ando Haruna, Takeuchi Yoshie, Nishioka So-ichiro, Tsuji Daisuke, Ikuo Mariko, Yamazaki Naoshi, Takiguchi Yoshiharu, Ishimaru Naozumi, Itoh Kohji
  • 雑誌名: Molecular Therapy Methods Clinical Development 巻: 25 ページ: 297-310
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2022.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Binding of LAG-3 to stable peptide-MHC class II limits T cell function and suppresses autoimmunity and anti-cancer immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Maruhashi Takumi, Sugiura Daisuke, Okazaki Il-mi, Shimizu Kenji, Maeda Takeo K., Ikubo Jun, Yoshikawa Harunori, Maenaka Katsumi, Ishimaru Naozumi, Kosako Hidetaka, Takemoto Tatsuya, Okazaki Taku
  • 雑誌名: Immunity 巻: 55 ページ: 912-924
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2022.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] シェーグレン症候群の病理診断 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大塚邦紘、常松貴明、石丸直澄
  • 雑誌名: 診断病理 巻: 39 ページ: 255-261
  • 査読あり
• [雑誌論文] カラー図説：シェーグレン症候群の病理 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大塚邦紘、常松貴明、牛尾綾、佐藤真美、石丸直澄
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 80 ページ: 1538-1543
• [学会発表] Exposure to carbon nanotubes sustains chronic inflammation by macrophage activation via MMP-12 (2022)
  • 著者名/発表者名: Naozumi Ishimaru, Kazuki Fukuda, Takaaki Tsunematsu, Rieko Arakaki, Mami Sato, Kunihiro Otsuka
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] シェーグレン症候群疾患モデルにおける肺病変発症へのCCL6の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 真美, 新垣 理恵子, 常松 貴明, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] シングルセルRNA-seqで紐解くシェーグレン症候群モデルに特徴的に出現するT細胞集団の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大塚 邦紘, 九十九 伸一, 近藤 博之, 新垣 理恵子, 石丸 直澄, 安友 康二
  • 学会等名: 第111回 日本病理学会総会
• [学会発表] 腔扁平上皮癌におけるBorealinの高発現がもたらすSurvivin安定化機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 常松 貴明, 俵 宏彰, 田中 秀卓, 福田 一稀, 佐藤 真美, 大塚 邦紘, 新垣 理恵子, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウス鼻腔組織の病態解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田村 海, 新垣 理恵子, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] シェーグレン症候群唾液腺におけるJAKsの発現解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 青田 桂子, 可児 耕一, 桃田 幸弘, 石丸 直澄, 東 雅之
  • 学会等名: 第76回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるchromosome passenger complex構成因子Borealinが誘導するSurvivin安定化機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 常松 貴明, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第76回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] Extraglandular lesions in Sjogren's syndrome model mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Mami Satoh, Aya Ushio, FUKUTA Kazuki, TAWARA Hiroaki, Kunihiro Otsuka, Takaaki Tsunematsu, Rieko Arakaki and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第20回四国免疫フォーラム
• [学会発表] 頭頚部扁平上皮癌における染色体パッセンジャー複合体構成因子Borealinの新たな機能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 常松 貴明, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第39回分子病理研究会 内灘かほくシンポジウム
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素OTUB1の頭頸部扁平上皮癌の進展における役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: Shengjian jin, Takaaki Tsunematsu, Taigo Horiguchi, Naozumi Ishimaru and Yasusei Kudo
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウス肺病変におけるケモカインの機能分析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 真美, 牛尾 綾, 大塚 邦紘, 常松 貴明, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウスにおける鼻腔組織の病態解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田村 海, 川人 祐樹, 佐藤 真美, 大塚 邦紘, 常松 貴明, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] シングルセルRNA-seqで紐解くシェーグレン症候群モデルに特徴的に出現するT細胞集団の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大塚 邦紘, 九十九 伸一, 近藤 博之, 佐藤 真美, 俵 宏彰, 常松 貴明, 石丸 直澄, 安友 康二
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウスであるNFS/sldマウスの変異遺伝子Mucin19の発現解析と病態との関連性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川人 祐樹, 田村 海, 佐藤 真美, 大塚 邦紘, 常松 貴明, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌における染色体パッセンジャー複合体構成因子Borealinの新たな機能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 常松 貴明, 俵 宏彰, 佐藤 真美, 新垣 理恵子, 大塚 邦紘, 牛尾 綾, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第76回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 唾液腺免疫難病研究の最前線 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石丸 直澄
  • 学会等名: 第33回日本臨床口腔病理学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセルRNA-seqとマルチプレックスSpatial解析を基盤としたシェーグレン症候群の標的臓器微小環境変化の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大塚 邦紘, 近藤 博之, 九十九 伸一, 新垣 理恵子, 佐藤 真美, 常松 貴明, 石丸 直澄, 安友 康二
  • 学会等名: 第33回日本臨床口腔病理学会
• [学会発表] 超選択的動脈塞栓術を併用して治療した上顎中心性巨細胞肉芽腫の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田 直志, 髙丸 菜都美, 秋田 和也, 工藤 景子, 常松 貴明, 石丸 直澄, 宮本 洋二
  • 学会等名: 第67回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 先天代謝異常症ガラクトシアリドーシスに対するより効果的な遺伝子治療薬開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三好 瑞希, 月本 準, 堀井 雄登, 竹内 美絵, 加守 虹穂, 福池 凜, 木野 倫子, 石丸 直澄, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Cell Cycle machinery unravels the molecular mechanism of Cancer cell cannibalism (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Tsunematsu and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学学会年会
• [学会発表] がんにおける染色体パッセンジャー複合体構成因子Borealinの高発現がもたらす新たな機能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 俵 宏彰, 常松 貴明, 永尾 瑠佳, 佐藤 真美, 大塚 邦紘, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学学会年会
• [学会発表] 効率的治療を目的としたリソソーム性ノイラミニダーゼ1欠損症に対するAAV5遺伝子治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三好 瑞希, 月本 準, 堀井 雄登, 竹内 美絵, 加守 虹穂, 福池 凜, 木野 倫子, 石丸 直澄, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] AAVPHP.eBベクターの脳室内単回投与によるNEU1欠損症に対する遺伝子治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福池 凜, 月本 準, 堀井 雄登, 竹内 美絵, 加守 虹穂, 三好 瑞希, 木野 倫子, 石丸 直澄, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Exposure to Multi-Wall Carbon Nanotubes Promotes Fibrous Proliferation by Production of Matrix Metalloproteinase-12 via NF-κB Activation in Chronic Peritonitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Tsunematsu, Rieko Arakaki, Mami Satoh, Kunihiro Otsuka and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Role of Mucin 19 in Pathogenesis of a Mouse Model for Sjogren's Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawahito Yuki, Kai Tamura, Mami Satoh, Kunihiro Otsuka, Takaaki Tsunematsu and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Pathological analysis of nasal tissue in a murine model of Sjogrens syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Kai Tamura, KAWAHITO Yuki, Mami Satoh, Kunihiro Otsuka, Takaaki Tsunematsu and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CD153+ CD4+ T cells exacerbate the autoimmune pathology via the interaction with CD30+ cells in salivary glands in Sjogren's syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Kunihiro Otsuka, Shin-ichi Tsukumo, Rieko Arakaki, Mami Satoh, Hido Yagita, Naozumi Ishimaru and Koji Yasutomo
  • 学会等名: 第51回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Th2 response enhances the differentiation into follicular B cells to progress the pulmonary autoimmune lesions in a mouse model of Sjogrens syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Mami Satoh, Aya Ushio, Kunihiro Otsuka, Takaaki Tsunematsu and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌における染色体パッセンジャー複合体構成因子Borealinの高発現がもたらす新たな役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 俵 宏彰, 常松 貴明, 永尾 瑠佳, 福田 一稀, 佐藤 真美, 大塚 邦紘, 牛尾 綾, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第58回日本口腔組織培養学会学術大会・総会
• [学会発表] HPV陽性癌における新規脱ユビキチン化酵素複合体の分子機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 常松 貴明, 俵 宏彰, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第58回日本口腔組織培養学会学術大会・総会