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日本は世界でも前例がないほどのスピードで高齢化が進行している。高齢社会の進行においてサルコペニア(加齢に伴う筋萎縮)に伴う運動機能低下は多くの要介護者を生み、健康寿命を短縮する重大な問題につながる。そのような背景の元、サルコペニアを代表とする骨格筋萎縮に関して、未だ確固たる解決策には至っていない。そこで本研究は、これまでにない新しいサルコペニアモデルマウスを創出することをめざす。
誘導型の筋特異的プロテアソーム機能不全マウス(mKOマウス)を作出し、表現型解析を進めた。体重に関しては、mKOマウスとコントロールマウスの間に有意な差は認めなかった。前脛骨筋および腓腹筋の筋重量に関しては、mKOマウスはコントロールマウスに比べて有意に減少していた。一方で、ひらめ筋に関しては、両者に差は認めなかった。つまり速筋線維主体の骨格筋では筋萎縮を呈し、遅筋線維主体の骨格筋では筋萎縮が認められなかった。プロテアソーム活性は、予想に反して、mKOマウスがコントロールマウスと比較して活性の増加を呈した。mKOマウスの骨格筋ではコントロールマウスと比較してターゲット遺伝子Rpt3は有意に減少していたが、他のプロテアソームコンポーネントの遺伝子発現は増加していた。そのため、mKOマウスでのプロテアソーム活性の増加は、プロテアソームコンポーネントの代償的な活性化によるものである可能性が考えられた。また、mKOマウスにおいて、ユビキチン化タンパク質の蓄積も確認できたため、タンパク質分解が機能不全になっていることを示した。さらに、mKOマウスの骨格筋では、コントロールマウスと比較して、オートファジー関連のLC3やp62のタンパク質蓄積も起こっていた。
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