膵臓ガン克服に向けた免疫チェックポイント阻害療法の問題点の解決

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K19743
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 小林 聡 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (50292214)
• 研究分担者: 和久 剛 同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (40613584)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• キーワード: 膵臓がん / 代謝 / 乳酸 / LDHA / NRF3 / CTGF

研究実績の概要

本研究の目的は、膵臓ガンにおいて転写因子NRF3が乳酸産生を誘導する可能性を解析し、その阻害が与えるT細胞への影響を解明し、免疫チェックポイント阻害療法を奏功させる新たな治療法を開発する点にある。今回、上記仮説のもとに検証した結果、残念ながら膵臓がんにおける乳酸合成酵素LDHAの発現において、NRF3は転写誘導するが、タンパク質レベルの発現は増加させないことがわかった。これはLDHAタンパク質自体が正常時から高発現しているためと考察した。そこで研究の適応を拡大し、膵臓の腫瘍悪性化に関わるNRF3の機能解析を行った。NRF3をノックダウンさせたヒト膵臓がん由来PANC-1細胞を免疫不全マウスの膵尾に移植したところ、腫瘍が増大しないことを発見した。一方、通常の細胞培養では、NRF3ノックダウン細胞は増殖し移植に供することが出来た。すなわち、この知見はがん微小環境中での膵臓がん細胞の増殖にNRF3がきわめて重要な機能をもつことを強く意味する。そこで膵臓がんにおけるNRF3の標的遺伝子を探索するマイクロアレイ解析を行った結果、ガン細胞の増殖あるいは線維化に関わる結合組織成長因子CTGFを同定した。NRF3はCTGF遺伝子の上流に存在するARE配列に直接結合しCTGF遺伝子の発現を誘導することを確かめた。さらにNRF3-CTGF経路は膵臓がん細胞の浸潤・遊走能を亢進することも確認した。現在、NRF3-CTGF経路について、上記移植で形成された腫瘍を組織学的に解析している。以上、本研究の成果は、当初の仮説は反証されたものの、NRF3による膵臓の新たな腫瘍悪性化機構を発見することができた。

研究成果

• [雑誌論文] NRF3 activates mTORC1 arginine-dependently for cancer cell viability (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirose Shuuhei、Waku Tsuyoshi、Tani Misato、Masuda Haruka、Endo Keiko、Ashitani Sanae、Aketa Iori、Kitano Hina、Nakada Sota、Wada Ayaka、Hatanaka Atsushi、Osawa Tsuyoshi、Soga Tomoyoshi、Kobayashi Akira
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 ページ: 106045～106045
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CNC-family transcription factor Nrf3 coordinates the melanogenesis cascade through macropinocytosis and autophagy regulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Waku Tsuyoshi、Nakada Sota、Masuda Haruka、Sumi Haruna、Wada Ayaka、Hirose Shuuhei、Aketa Iori、Kobayashi Akira
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 ページ: 111906～111906
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111906
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf3 Functions Reversely as a Tumorigenic to an Antitumorigenic Transcription Factor in Obese Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Waku Tsuyoshi、Iwami Takuya、Masuda Haruka、Hirose Shuuhei、Aketa Iori、Kobayashi Akira
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 259 ページ: 1～8
  • DOI: 10.1620/tjem.2022.J090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん微小環境におけるオーファン転写因子NRF3のアルギニンを介した新たな腫瘍増大機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林 聡
  • 学会等名: 佐賀大学農学部生化学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] プロテオスタシスないしアルギニン欠乏シグナルに対する新たな生体応答 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林 聡
  • 学会等名: 第16回 日本臨床ストレス応答学会
  • 招待講演
• [学会発表] NRF3-CCN2経路による膵臓の新たな悪性化機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林 聡
  • 学会等名: 第13回日本CCNファミリー研究会
  • 招待講演
• [学会発表] NRF3はアルギニンによるmTORC1活性化を介して腫瘍を増大させる (2022)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬修平、和久 剛、増田 遥、明田伊鳳、畠中敦至、大澤 毅、曽我朋義、小林 聡
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 転写因子Nrf3は細胞膜輸送系の制御を介してメラニン産生カスケードを最適化する (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田恵佳、中田創太、増田 遥、住 春菜、廣瀬修平、明田伊鳳、和久 剛、小林 聡
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 膵臓がんのシステイン依存性におけるNRF3-xCT経路の機能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 史 天宇、畑中彩里、水瀬雅己、和久 剛、小林 聡
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 転写因子Nrf3は細胞膜輸送系の制御を介してメラニン産生カスケードを最適化する (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田恵佳、中田創太、増田 遥、住春 菜、和久剛、小林 聡
  • 学会等名: 第68回日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] 転写因子NRF3によるミトコンドリア動態制御の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 明田伊鳳、廣瀬修平、増田 遥、和田恵佳、佐藤清敏、曽我朋義、和久 剛、小林 聡
  • 学会等名: 第68回日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] Identification of Pathological Function of the NRF3-CTGF Axis in Pancreatic Cancer Malignancies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuto Michihara, 〇Katsuya Satoh, Kohei Yamamoto, Yue Gao, Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
  • 学会等名: The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] A transcription factor NRF1(NFE2L1) activates selective autophagy by inducing p62 and GABARAPL1 expression upon proteasome inhibition. (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Hatanaka, Sota Nakada, Iori Aketa, Katsuya Satoh, Gen Matsumoto, Akira Watanabe, Tomofumi Yoshida, Shigeo Takamori, Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
  • 学会等名: The 10th International Symposium on Autophagy (ISA2022)
  • 国際学会
• [備考] 同志社大学生命医科学部医生命システム学科遺伝情報研究室HP
  • URL: https://akobayas.wixsite.com/genetic-code-lab
• [備考] 同志社大学生命医科学部医生命システム学科HP
  • URL: https://medsystems.doshisha.ac.jp/