研究課題
新型コロナウイルス肺炎をはじめとした病態では、炎症に伴う組織傷害が生じ、そこで細胞内から放出したダメージ関連分子パターン(DAMPs)と呼ばれる分子群が、更なる炎症を引き起こすことで、更なる組織傷害、炎症が生じる。そこで、本研究では、このDAMPsを捕捉し、炎症を惹起しないようポリエチレングリコール(PEG)で覆うような、PEG化ペプチドを開発することを目的としている。これまでに、RNAのような核酸をPEGで覆うと、核酸の免疫原性が軽減することを、核酸送達の研究から見出していたが、本研究は、生体内で放出された核酸をその場で捕捉することを目指している。本研究において、PEGの長さの違いや、ペプチドの種類、鎖長の違いによるDAMPsの捕捉効率への影響に関して、複数のPEG化ペプチドの中から検討している。実際、培養免疫細胞に対して、正に帯電したDAMPsや、負に帯電したDAMPsを導入し、PEG化ペプチドの効果を検証したところ、ペプチドは効果的にDAMPsを補足した。結果的に、培養細胞の炎症反応が著明に軽減されてた。さらに、計画を前倒しし、生体内での評価も行っている。ここでも、正に帯電したDAMPs、負に帯電したDAMPsを投与したマウスモデルにおいて、PEG化ペプチドの効果を検証したところ、炎症反応が軽減された。さらに、将来の臨床応用に向けては、このようなPEG化ペプチドが体内に蓄積しないことが重要である。複数のPEG化ペプチドに関して、その体内動体を評価することで、その排泄を確認している。以上のように、本計画のproof of conceptを得ることに成功している。
1: 当初の計画以上に進展している
当初の計画である、複数のPEG化ペプチドを用いた培養細胞における機能検証、設計最適化を完了している。それに加えて、計画を前倒しし、生体内評価も行い、生体内での抗炎症作用を示すことにも成功している。さらに、安全性評価まで行っており、計画以上の進捗と言える。
これまでの解析で、試験管内や培養細胞における最適設計と、生体内送達における最適設計が必ずしも一致しないことも明らかになってきている。今後は、生体内評価に重点を置き、最適化を図る。さらに、より臨床における病態に即した動物モデルにおける治療効果の判定も行う。このような病態では、様々な物理化学的性質を有するDAMPsが複合的に作用しており、複数のPEG化ペプチドが必要な可能性も視野に入れて検討する。必要なペプチド設計を明らかにすることで、病態とDAMPsに関する生物的な知見も得られると期待される。
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すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 2件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件) 備考 (2件)
Pharmaceutics
巻: 14 ページ: 810
10.3390/pharmaceutics14040810
Macromol. Rapid Commun.
巻: - ページ: e2100754
10.1002/marc.202100754
ACS Macro Lett.
巻: 11 ページ: 270-275
10.1021/acsmacrolett.1c00643
巻: 14 ページ: 78
10.3390/pharmaceutics14010078
Adv Healthc Mater
巻: - ページ: e2102016
10.1002/adhm.202102016
巻: 13 ページ: 800
10.3390/pharmaceutics13060800
Nanoscale
巻: 13 ページ: 18941-18946
10.1039/D1NR03600A
Adv. Mater.
巻: 33 ページ: 2105254
10.1002/adma.202105254
ACS Applied Bio Materials
巻: 4 ページ: 7790-7799
10.1021/acsabm.1c00704
Journal of Materials Chemistry B
巻: 9 ページ: 4298-4302
10.1039/D1TB00645B
巻: 13 ページ: 644
10.3390/pharmaceutics13050644
https://kpu-m.medchem.jp/uchida.html
https://kpu-m.medchem.jp/uchida_en.html
