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本研究は、皮膚癌と膵臓癌という2つの腫瘍においてERK MAPKシグナルのダイナミクスを比較することで、癌の不均一性の背後にあるメカニズムの解明に取り組んだ。分子活性をライブでモニターするFRETイメージングと生体ライブイメージング技術を用いることで、同一細胞におけるERK活性変化の時系列ダイナミクスを検討した。
本研究の手法として、皮膚癌と膵臓癌の（１）培養細胞、（２）生体マウスがんモデルを用いた検討を行った。皮膚がんにおいては、初期培養がん細胞を用いた他、発がんモデルマウスであるRasH2マウスを用いた生体ライブイメージングを行った。また、膵臓癌については、ヒト膵癌細胞を用いたオルガノイド培養の他、免疫不全マウスの膵臓に同所性に移植したヒト膵癌細胞担癌モデルを使用し、ライブイメージングを行った。
観察の結果、皮膚と膵臓におけるERK活性の時系列変化には大きな差が認められた。皮膚においてERK活性には揺らぎが多く見られるのに対し、膵臓においてのそれは比較的定常的であった。また、皮膚癌モデルに用いたRasH2モデルマウスにおいては、癌の発生の初期段階においてはERK活性の揺らぎが亢進していたものの、後期においてはそれが定常的になっており、癌の発生段階における違いによって推移する可能性が示唆された。さらに、抗癌剤投与実験において、ERK活性の揺らぎが存在する初期段階にはMEK阻害薬であるPD0325901の効果が顕著に見られたものの、ERK活性が定常化する後期の段階においては同阻害薬が無効である細胞が認められ、薬剤抵抗性確立への関与が示唆された。
以上のように、本研究はERK活性のライブイメージングを適用することで腫瘍横断的にその時間ダイナミクスの重要性に迫ったものであり、癌の種類と進行段階におけるERK活性の揺らぎの変化とその重要性を明らかにしたものである。
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