創薬における化合物ライブラリーは、天然物のようにsp3炭素を多く含む化合物でケミカルスペースを拡充することが望まれている。Hetisine型アルカロイドは強力な生物活性とsp3炭素に富む特異な縮環構造を持つことから、医薬シードとしてのポテンシャルを秘めている。本研究では、hetisine型アルカロイドに特徴的なA/E/F環を簡便に構築する新手法を開発し、hetisine型アルカロイドの創薬展開の礎とすることを目的としている。
当初は、可視光レドックス触媒を用いてカルボキシ基から炭素ラジカルを発生させることを契機とした脱炭酸を伴う環化反応により、A/E/F環を一挙に構築することを計画していた。しかし望まぬ副反応が確認されたため、カルボキシ基をトリフルオロボレート基に変更することで、目的物に相当するマスピークをLC/MS分析により確認することができた。しかし、さらなる条件検討を重ねても収率の向上には至らず、目的物を単離することはできなかった。
そこで方針を転換し、段階的にA/E/F環を構築することを新たに計画した。まず、可視光レドックス触媒を用いた分子内ラジカル環化反応(Giese反応)により、A/F環を構築することをを試みた。条件検討の結果、新たに設計・合成したモデル基質において、二環性縮環構造を高収率で構築することに成功した。この生成物が有するアミノ基とシアノ基を足掛かりとした炭素-窒素結合形成により、A/E/F環へ誘導することが可能と考えられる。また得られた二環性骨格も天然物に見られる骨格であるので、hetisine型アルカロイドだけでなく、関連するアルカロイドの合成にも応用できる。
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