脂質代謝を介した病原性リンパ球の機能制御及び喘息誘導メカニズムの解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K20766
• 研究機関: 公益財団法人かずさDNA研究所
• 研究代表者: 中嶋 隆裕 公益財団法人かずさDNA研究所, 先端研究開発部, 特任研究員 (90910943)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• キーワード: 免疫 / 気管支喘息 / 脂質代謝 / 病原性T細胞 / T細胞 / アレルギー / IL-5 / IL-3

研究実績の概要

本研究は脂質代謝によるT細胞の分化制御機構に着目し、我々が以前同定した病原性Th2（Tpath2）細胞および2型自然リンパ球（ILC2）などの喘息を誘導する病原性細胞特異的な脂質代謝機構を明らかにし、脂質代謝によって免疫機能を制御することを目的とした。脂肪酸合成の律速酵素であるACC1のコンディショナルノックアウトマウスおよび阻害剤を用いて実験を行った結果、以下の新たな知見を見出した。
1. De novo脂肪酸合成によるIL-5産生の制御機構：我々はACC1阻害剤、T細胞特異的およびタモキシフェン誘導型CreリコンビナーゼシステムによってT細胞からACC1を抑制・ノックアウトすることでメモリーTh2細胞やILC2のIL-5産生が著しく抑制されることが示された。さらにTpath2によるIL-5産生には十分な量の脂肪酸に加えて解糖系の十分な活性化が必要であることを見出した。

2. T細胞特異的ACC1欠損マウスにおける喘息病態の抑制：1で明らかになったde novo脂肪酸合成依存的なIL-5産生機構が喘息病態に影響するかをT細胞特異的にACC1を欠損するコンディショナルノックアウトマウスを用いて検証した。IL-33/papain/OVA+Alumなど様々なモデルで気道炎症を誘導した結果、いずれにおいてもコントロールに比べACC1欠損群のST2+CD4T細胞が産生するIL-5が減少し、肺胞洗浄液中の好酸球を含む細胞数が著しく減少した。また、肺組織のHE染色像では気管支周囲の炎症の減弱と炎症細胞の減少を認めた。

3. ACC1欠損マウスにおけるアトピー性皮膚炎病態の抑制：1.2で得た知見をアトピー性皮膚炎病態モデルマウスに応用したところ、T細胞特異的あるいは皮膚ACC1の抑制・欠損は皮膚T細胞のIL-3産生を抑制し好塩基球の活性化を抑制することで皮膚炎症が抑制されることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Lipid metabolism in Th17 cell function (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanno Toshio、Nakajima Takahiro、Miyako Keisuke、Endo Yusuke
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 245 ページ: 108411～108411
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid metabolism in T-cell function and differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Endo Yusuke、Kanno Toshio、Nakajima Takahiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 34 ページ: 579～587
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SCD2-mediated cooperative activation of IRF3-IRF9 regulatory circuit controls type I interferon transcriptome in CD4+ T cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanno Toshio、Miyako Keisuke、Nakajima Takahiro、Yokoyama Satoru、Sasamoto Shigemi、Asou Hikari K.、Ohara Osamu、Nakayama Toshinori、Endo Yusuke
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: －
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.904875
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of proteogenomic signatures of differentiation of CD4+ T cell subsets (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanno Toshio、Konno Ryo、Miyako Keisuke、Nakajima Takahiro、Yokoyama Satoru、Sasamoto Shigemi、Asou Hikari K、Ohzeki Junichiro、Kawashima Yusuke、Hasegawa Yoshinori、Ohara Osamu、Endo Yusuke
  • 雑誌名: DNA Research 巻: 30 ページ: －
  • DOI: 10.1093/dnares/dsac054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Inhibition of ACC1-dependent de novo fatty acid biosynthesis augments Th9 cell differentiation and anti-tumor activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nakajima, Toshio Kanno, Yusuke Endo
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology