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Bリンパ球の異常は自己免疫疾患などの発症に関わる。その正常な分化に必要な遺伝子発現の調節には、DNAやヒストンのエピゲノム修飾が深く関わる。Sアデノシルメチオニン (SAM) は、代表的なエピゲノム修飾の一つであるメチル化修飾に必要なメチル基の主な供与体である。よってSAMはBリンパ球の分化に関わりうる。しかし、Bリンパ球の分化や活性化にSAMがどう関わるか詳細は未解明である。そこで本研究では、独自のマウスモデルを駆使してBリンパ球でのSAMの重要性の解明を行った。まず、Bリンパ球特異的にSAM合成酵素を欠損させたマウスで骨髄や脾臓でのBリンパ球数の減少を確認した。実際にBリンパ球でSAM合成酵素活性が落ちることを質量分析で確認した。Bリンパ球の各分化段階の細胞数を確認したところ、pre pro-Bからearly pro-Bにかけて分化障害が起きていた。pre pro-Bからearly pro-BにかけてSAM合成酵素の発現が増加することも確認された。薬剤投与で造血細胞特異的にSAM合成酵素の欠損を誘導可能なマウスを用いた解析でも、SAM合成酵素の欠損はBリンパ球造血障害を起こすことを確認した。分化障害の機序の解明に、野生型およびSAM合成酵素欠損マウスのpre pro-Bおよびearly pro-Bを分取して網羅的遺伝子発現解析を実施した。その結果、SAM合成酵素欠損マウスのearly pro-Bでは、本来野生型マウスのpre pro-Bがearly pro-Bへ分化する際に誘導される、細胞周期関連遺伝子群や免疫グロブリン遺伝子再構成関連遺伝子の発現誘導が低下している所見を得た。これらの遺伝子発現誘導の異常が分化障害の原因である可能性がある。今後、本機序をさらに追及することで、これまで未解明であった、SAM代謝によるBリンパ球分化制御機構が解明されると期待される。
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