ミトコンドリア障害に起因する抗がん剤抵抗性の獲得機序の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K20808
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 森 汐莉 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00907032)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2022-03-31
• キーワード: ρ0形質 / ミトコンドリア / 薬剤耐性 / 幹細胞性 / 悪液質

研究実績の概要

ρ0細胞とはミトコンドリアDNA（mtDNA）障害により、コードされた電子伝達系が抑制された細胞である。ρ0細胞を樹立するためマウスCT26細胞に常法であるEtBr持続投与を行ったところ、mtDNAに変異はみられないが、増殖能、酸素消費量および幹細胞性低下やROS産生増大が確認された。以上よりmtDNAを保持しているがミトコンドリア機能障害がみられた細胞株をpartial ρ0細胞（pρ0）と定義した。またこのpρ0細胞を同系のマウスに腹腔内接種したところ、親株と比べて腫瘍量が少ないにも関わらず炎症メディエーターの発現亢進により著しい悪液質が生じた。さらにpρ0の腫瘍における意義を明らかにするために、抗がん剤によるpρ0の誘導を検討した。CT26にCDDP および5-FU の持続処理を行ったところ、mtDNAの変異はみられなかったものの、ミトコンドリア膜電位の低下および幹細胞性低下とROS産生増大が生じた。また炎症メディエーターのCXCL3およびIL-8の遺伝子発現増加がみられた。以上より、がん細胞は持続的な抗がん剤処理に伴ってpρ0形質を獲得し、宿主に炎症を誘導することが示唆された。さらに、ρ0細胞では薬剤耐性が著しく減弱したのに対し、partial ρ0細胞では薬剤耐性が認められ、その原因として幹細胞性の亢進が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] 南通大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 南通大学
• [雑誌論文] Role of Glycated High Mobility Group Box-1 in Gastric Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishi Shingo、Nishiguchi Yukiko、Honoki Kanya、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Kawahara Isao、Goto Kei、Nakashima Chie、Kido Akira、Tanaka Yasuhito、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 5185～5185
  • DOI: 10.3390/ijms22105185
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancement of Anti-Tumoral Immunity by β-Casomorphin-7 Inhibits Cancer Development and Metastasis of Colorectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Goto Kei、Nakashima Chie、Nishiguchi Yukiko、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 8232～8232
  • DOI: 10.3390/ijms22158232
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Vitamin B2 and Vitamin E on Cancer-Related Sarcopenia in a Mouse Cachexia Model (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Takuya、Goto Kei、Kawahara Isao、Nukaga Shota、Wakatsuki Yuma、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Kido Akira、Honoki Kanya、Tanaka Yasuhito、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: BioMed 巻: 1 ページ: 50～62
  • DOI: 10.3390/biomed1010004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRAF Mutation Is Associated with Hyperplastic Polyp-Associated Gastric Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani Rina、Okamoto Ayaka、Katsuragawa Hiroyuki、Ohmori Hitoshi、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Nakashima Chie、Kawahara Isao、Hojo Yudai、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Mizumoto Takeshi、Nagai Kenta、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 12724～12724
  • DOI: 10.3390/ijms222312724
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Linoleic Acid Upregulates Microrna-494 to Induce Quiescence in Colorectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Ruiko、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Rika、Iwata Naoya、Ohmori Hitoshi、Sasaki Takamitsu、Nishiguchi Yukiko、Nakashima Chie、Goto Kei、Kawahara Isao、Fujiwara-Tani Rina、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 225～225
  • DOI: 10.3390/ijms23010225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The regulation of mitochondria metabolism is correlated with gemcitabine resistance in MIA-PaCa-2 cell line. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Mori S, Kishi S, Kuniyasu H
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Dual inhibition of direct metabolic features targets osteosarcoma stem cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Honoki K, Mori S, Kuniyasu H, Tanaka Y
  • 学会等名: Asia Pacific Musculoskeletal Tumor Society 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍における持続的抗がん剤処理はpartial ρ0細胞類似形質をもたらし炎症を惹起する (2021)
  • 著者名/発表者名: 森 汐莉、岸 真五、谷 里奈、大森 斉、藤井 澄、森 拓也、川原 勲、國安弘基
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] 骨腫瘍におけるSアデノシルメチオニンの抗腫瘍効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森 汐莉、岸 真五、朴木寛也、谷 里奈、塚本真治、藤井宏真、城戸 顕、國安弘基、田中康仁
  • 学会等名: 第54回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] Investigating the mechanism of the anti-tumor effect of medium chain fatty acids. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kishi S, Mori T, Fujiwara-Tani R, Goto K, Kawahara I, Nukaga S, Nakashima C, Ohmori H, Kuniyasu H
  • 学会等名: 80th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [備考] 奈良県立医科大学分子病理学
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/