研究課題
申請者は新規ヒストン修飾制御因子として核小体タンパク質Xを同定し、分子XがヒストンH3K27me3修飾を制御することを見出した。分子Xの高発現は乳癌の予後不良因子として報告されており、予後不良の乳癌患者組織ではH3K27me3修飾の程度が低下していることが知られれていたものの、両者の関連や分子Xの乳癌での病態意義については不明であった。本研究では以下の2点に着目し、解析を行なった。(1)分子XによるH3K27me3修飾制御メカニズムの解明分子XはH3K27me3修飾酵素複合体PRC2と、脱メチル化酵素JMJD3の両方と相互作用することがわかった。興味深いことに変異体・欠損体を用いた生化学的解析から、分子XはPRC2がH3K27me3修飾を認識して周辺領域へH3K27me3修飾を広げていくために必要な領域を介して結合することが明らかとなり、ヒストンと分子Xが競合することが想定された。また、分子Xがどのような領域のH3K27me3修飾制御に寄与するのか、CUT&RUN-seq解析を行なった。分子Xの過剰発現および欠損乳癌細胞株を用いた解析から、分子Xはゲノムワイドながらも特徴的な領域のH3K27me3修飾の制御に寄与することが明らかとなった。さらにRNA-seq解析から、分子X欠損によりH3K27me3修飾による制御が重要であるような分化、cell fate関連遺伝子の発現に変動を及ぼすことが明らかとなった。(2)乳癌の形成・進展における分子Xの役割の解明分子X欠損乳癌細胞では細胞増殖、遊走・浸潤能などが著しく減少することが明らかとなった。さらに分子X欠損化ではJMJD3過剰発現による増殖の増強やPRC2阻害剤の効果が見られにくい傾向が観察された。また、免疫不全マウスへの移植実験から、分子Xは生体においても乳癌の形成・進展に必須であることが明らかとなった。
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NPJ vaccines
巻: 7(1) ページ: 16-16
10.1038/s41541-022-00439-3
