オルガノイドによる食道癌発生予防を目指した新規治療薬開発

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K20842
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 下之薗 将貴 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40814322)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• キーワード: オルガノイド培養 / 食道扁平上皮癌

研究実績の概要

本研究では、3次元培養（オルガノイド）を用いて食道正常上皮、前癌病変（異型上皮）および食道癌組織の細胞培養モデルを確立し、これらの培養細胞をゲノム解析を行い比較することで、発癌早期の分子機序を解明し、最終的にオルガノイド培養モデルを用いて同定された新規分子マーカーを標的とした個別化治療を実現することを目標としている。
本年度では、食道正常上皮、前癌病変（異型上皮）および食道癌組織からそれぞれオルガノイドを樹立し、形態学的観察、培養細胞としての保存および核酸抽出などを行った。食道正常上皮オルガノイドは一定回数の継代後に増殖停止するのに対し、前癌病変由来のオルガノイドの一部、または食道癌組織のオルガノイドは無期限に培養が可能であった。
上記研究の過程で、下記論文報告を行った。
頭頸部・食道正常粘膜上皮または扁平上皮癌（SCC)の3Dオルガノイド培養について、プロトコルを確立し、3Dオルガノイド培養について総説を投稿した（Sachdeva UM et al. Cancer lett. 2021）。また、同3Dオルガノイド技術を活用して、正常上皮オルガノイドと比較してSCCオルガノイドでhTERTの発現レベルが上昇していることを確認し、頭頸部SCCの発癌に、hTERTの発現レベル上昇が関与していることを示した（Yoon AJ et al. J Oncol. 2021）。同様に3Dオルガノイド技術を活用して、頭頸部・食道SCC癌細胞がアルコール暴露に対して、酸化ストレスからの回避および癌幹細胞分画の増加を誘導する仕組みを解明した（Shimonosono M. Biomolecules. 2021）。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

食道正常上皮、前癌病変（異型上皮）および食道癌組織の生検サンプルの獲得が臨床上の都合上滞っており、サンプル数が伸び悩んでいる。
手術検体を利用するなど代替手段を検討する。

今後の研究の推進方策

引き続き培養細胞およびデータを蓄積し、食道正常上皮、前癌病変（異型上皮）および食道癌組織由来のオルガノイドの形態的、生理的違いに着目して解析を行っていく。それらの細胞を用いてゲノム解析を行い、発癌早期のキーとなる分子機序を解明する。

次年度使用額が生じた理由

今年度ゲノム解析を予定していたが、症例の蓄積不十分であったため、次年度に解析を予定しており、当該資金を使用予定。

研究成果

• [雑誌論文] CD73+ Epithelial Progenitor Cells That Contribute to Homeostasis and Renewal Are Depleted in Eosinophilic Esophagitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeo Hara, Yuta Kasagi, Joshua Wang, Masaru Sasaki, Bailey Aaron, Adam Karami, Masataka Shimonosono, Rieko Shimonosono, Hisatsugu Maekawa, Lauren Dolinsky, Benjamin Wilkins, Jeremy Klein, Jane Wei, Kathryn Nunes, Kristle Lynch, Kathryn E Hamilton, Tatiana A Karakasheva, Kelly A Whelan, Hiroshi Nakagawa, Amanda B Muir
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 13 ページ: 1449～1467
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2022.01.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Understanding the cellular origin and progression of esophageal cancer using esophageal organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Sachdeva Uma M.、Shimonosono Masataka、Flashner Samuel、Cruz-Acuna Ricardo、Gabre Joel T.、Nakagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 509 ページ: 39～52
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.03.031
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Alcohol Metabolism Enriches Squamous Cell Carcinoma Cancer Stem Cells That Survive Oxidative Stress via Autophagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimonosono Masataka、Tanaka Koji、Flashner Samuel、Takada Satoshi、Matsuura Norihiro、Tomita Yasuto、Sachdeva Uma M.、Noguchi Eishi、Sangwan Veena、Ferri Lorenzo、Momen-Heravi Fatemeh、Yoon Angela J.、Klein-Szanto Andres J.、Diehl J. Alan、Nakagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 11 ページ: 1479～1479
  • DOI: 10.3390/biom11101479
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-Based Cancer Mortality Risk Scoring System and hTERT Expression in Early-Stage Oral Squamous Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Angela J Yoon, Regina M Santella, Shuang Wang, David I Kutler, Richard D Carvajal, Elizabeth Philipone, Tian Wang, Scott M Peters, Claire R Stewart, Fatemeh Momen-Heravi, Scott Troob, Matt Levin, Zohreh AkhavanAghdam, Austin J Shackelford, Carleigh R Canterbury, Masataka Shimonosono, Hiroshi Nakagawa
  • 雑誌名: Journal of Oncology 巻: 2021 ページ: 1～11
  • DOI: 10.1155/2021/8292453
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical impact of creatine phosphokinase and c-reactive protein as predictors of postgastrectomy complications in patients with gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Okubo Keishi、Arigami Takaaki、Matsushita Daisuke、Kijima Takashi、Shimonosono Masataka、Uenosono Yoshikazu、Yanagita Shigehiro、Kurahara Hiroshi、Mori Shinichiro、Ohtsuka Takao、Natsugoe Shoji
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 21 ページ: 95
  • DOI: 10.1186/s12885-021-07801-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] アルコール暴露は頭頸部・食道癌腫瘍内でオートファジー活性の高い癌幹細胞分画の増加を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 下之薗将貴
  • 学会等名: 日本外科学会総会