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膠芽腫（Glioblastoma=GBM）は、グリオーマの中で最も悪性度が高く、あらゆるがんにおいて最も予後不良の中枢神経系腫瘍であり、5年生存率は10%以下である。有効な治療薬の欠如により、約半世紀もの間、集学的な治療をもってしても著明な予後の改善が認められていない。GBMの根本的な治療法開発が急務である。
近年、GBMの発症・進展において、グリオーマ幹細胞（Glioma stem cell=GSC）の幹細胞性維持機構が重要な役割を担うことが報告されている。また、栄養環境シグナル分子 (=アミノ酸、グルコース、成長因子)や低酸素環境などの微小環境シグナルが、がん幹細胞の幹細胞性を制御していることが明らかにされている。
本研究では「微小環境シグナル統合因子ERK5」による、「がん幹細胞制御機構」を解明することで、GBMの革新的治療法の開発基盤を確立することを目的としている。
申請者は、前年度までに大規模臨床データを用いた解析から、①ERK5がGBM組織において高発現すること、②ERK5の高発現がGBMの予後不良と相関することなどを明らかにしてきた。
本年度の研究成果から、MEK5-ERK5-STAT3経路が、GSCの自己複製能や腫瘍形成能を促進させる役割を担うことが明らかとなった。さらに、ERK5阻害剤XMD8-92による薬理学的にGSCの自己複製能を抑制することで、GBMモデルマウスの生存期間が有意に延長されることが実証された。MEK5-ERK5-STAT3経路はGBMの新規治療標的となることが示唆される。
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