ケモカイン受容体CCR4機能阻害によるCOPD進展抑制の研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K20857
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 町田 浩祥 山形大学, 医学部, 客員研究員 (00910382)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• キーワード: 慢性閉塞性肺疾患 / CC chemokine ligand 17 / CC chemokine receptor 4

研究実績の概要

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、主に長期間の喫煙曝露など有害物質の吸入により肺局所の炎症が惹起され発症する疾患である。現在世界の死亡原因の第3位に位置する重要な疾患である。我々はこれまでの研究で慢性安定期のCOPD患者の経年的な呼吸機能低下にCC chemokine ligand 17 (CCL17)/Thymus- and activation-regulated chemokine (TARC)の上昇が関与していることを明らかとした。さらに動物実験によりCCL17/TARCが肺気腫形成に関与していることを明らかとした。CCL17/TARCはCC chemokine receptor 4 (CCR4)を受容体としてその機能を発揮するが、本研究ではCCR4を介したCCL17/TARCの機能を詳細に解析することを目的とした。
近畿大学薬学部化学療法学研究室（教授　中山隆志先生）の御厚意によりCCR4ノックアウトマウスを提供頂いた。同マウスに対し短期間の喫煙曝露を行い、気管支肺胞洗浄（BAL）を施行し、細胞数および分画の評価を行った。現在までに7日間の喫煙曝露後にBALを行ったところ、遺伝子改変マウスでは対照マウスと比較して有意に総細胞数の減少とマクロファージ分画の減少を認めていた。さらに同マウスに対し、6か月間の長期間喫煙曝露を行い、組織学的な検討を行った。結果、肺気腫の定量的な評価指標である平均肺胞間距離(Mean linear intercept (MLI))は遺伝子改変マウス群で有意に低下しており、遺伝子改変マウスでは肺気腫が軽度であることが示された。
これらの結果から、CCR4は喫煙曝露による肺局所の炎症誘導に関与し、その結果引き起こされる肺気腫という肺胞破壊に強く関与している因子であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Role of CC Chemokine Ligand 17 in Mouse Models of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Machida H, Inoue S, Igarashi A, Saitoh S, Yamauchi K, Nishiwaki M, Nemoto T, Otaki Y, Sato M, Sato K, Nakano H, Yang S, Furuyama K, Murano H, Ishibashi Y, Ota T, Nakayama T, Shibata Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: 66 ページ: 428-438
  • DOI: 10.1165/rcmb.2021-0069OC.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of hyperhomocysteinemia on a murine model of smoke-induced pulmonary emphysema. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano H, Inoue S, Minegishi Y, Igarashi A, Tokairin Y, Yamauchi K, Kimura T, Nishiwaki M, Nemoto T, Otaki Y, Sato M, Sato K, Machida H, Yang S, Murano H, Watanabe M, and Shibata Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 12968
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16767-2.
  • 査読あり / オープンアクセス